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抗恶性肿瘤药物 AntineoplasticAgents    概述  在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心血 管系统疾病而居第二位。  在我国，农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的第三位，而城市人口中居死因第一位。  我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。 肿瘤的概念： 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物  概 述 概 述 良性肿瘤 恶性肿瘤：癌------上皮组织 肉瘤---间叶组织 无限增殖，无法正常分化 生长非常迅速 局部浸润性生长 侵袭和远处转移 治疗措施 手术切除（局部治疗） 放射治疗（局部治疗） 化学治疗（全身治疗） 细胞毒性药物 新型抗肿瘤药物 综合治疗 治疗范围有限 毒性、耐药性突出 肿瘤细胞生物学与药物治疗关系 肿瘤细胞的特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态 1、增殖细胞群---治疗靶向 增长迅速的肿瘤细胞,对药物敏感 肿瘤细胞的组成： 2、非增殖细胞群 静止期细胞--对药物不敏感,肿瘤复发根源 无增殖力细胞(已分化细胞) 死亡细胞 生长比率---GF (growth fraction) : 处于增殖细胞群与全体肿瘤细胞之间的比例 细胞周期 肿瘤细胞从一次分裂结束到第二次分裂结束的时间 合成前期(G1期) 细胞分裂终了到开始合成 DNA 之前的时期 DNA合成期(S期) 主要合成DNA 也合成RNA和蛋白质 合成后期(G2期) 约占细胞周期的 l／5 有丝分裂期(M期) 细胞含有二倍的DNA 分裂成二个 G1期子细胞 细 胞 增 殖 动 力 学 肿瘤药物的分类 抗肿瘤药的分类 细胞周期非特异性药物对增殖周期各期选择特异性不强, 如烷化剂、抗生素、铂类等---强，快，剂量依赖性 细胞周期特异性药物特异性作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞，如作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等---弱，慢，时间依赖性 根据作用周期或时相 其它 抗肿瘤药的分类 根据药物化学结构和来源 烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素 干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡 直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复制和修复功能 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程 干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能。 抗肿瘤药的分类 根据抗肿瘤作用的生化机制 ⒈ 全身化疗 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.辅助化疗：局部治疗后防止复发和转移 3.起始化疗：局部治疗前使用 4.特殊化疗：胸腔内，心包内给药 5.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法 抗肿瘤药临床应用 •耐药性 •毒性反应大 化疗的存在的问题 天然耐药性：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感 获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象 耐药性及耐药机制 多药耐药性（MDR）、多向耐药性： 是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性 耐药机制： 1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。 2、产生特殊的膜蛋白 如Ｐ－糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。 3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。 4、产生耐药基因 （一）近期毒性之一：共有的毒性反应 骨髓抑制：白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 迟发性骨髓的损害 胃肠反应： 最常见，恶心、呕吐，口腔炎 （尤其是烷化剂，抗代谢药多见） 毛囊损害：皮肤及毛发损害，脱发 肝毒性：见于多数药物 免疫抑制：免疫功能受损，易发感染 抗肿瘤药的毒性反应 （二）近期毒性之二：特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性：环磷酰胺（出