抗真菌医药的临床应用.pptVIP

二、抗真菌药的进展 抗真菌药剂型的改进； 真菌细胞壁抑制剂的投放市场； 三唑类抗真菌药的迅猛发展； 抗真菌药的药物相互作用。 1. 抗真菌药剂型的改进 多烯类抗真菌药剂型的改进 名 称 两性B含量 每日剂量 两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone 2－7％ 0.5-1mg/kg 两性霉素B脂质体复合体 ABLC Abelcet 33％ 5mg/kg (用5％糖水) 两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD Amphotec 50％ 3-6mg/kg 两性霉素B脂质体 L-AmB AmBisome 10％ 1mg/kg开始→4mg/kg(3-5) (总1-2g) 脂质体制剂的特点 靶向作用：脂质体能将药物靶向体内的预期位点以增强药物疗效，同时也能引导药物远离那些对毒性作用特别敏感的体内位点（位点回避传递）。 持续或长效作用：脂质体常作为储存形式，包埋的内含物能缓释。维持释放的特点能利用来连续治疗，通过血循环或局部位点给药延长药物水平的周期，增加维持作用时间，并减少给药频率。 保护作用：包埋在脂质体囊中水相内的药物能被有效保护，以抵抗宿主中的存在的各种有害因素（如降解酶）。反之，病人也能避免直接受到高浓度药物毒副作用的影响。 脂质体制剂的特点 内化作用：脂质体能与靶细胞通过各种方式相互作用，促进那些由于物化特性不相适宜、以游离状态不能进入细胞的药物分子的胞内传递（如DNA分子）。 增强作用：如药物是一种抗体，脂质体可作为疫苗免疫佐剂形式。 生物可降解作用：具有类细胞结构，主要被网状内皮细胞吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，主要分布在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，提高治疗指数、减少药量和降低毒性。 常规脂质体，长效脂质体，阳离子脂质体 ，pH敏感脂质体 ，温度敏感脂质体，空间稳定脂质体，聚合膜脂质体，光敏脂质体，磁性脂质体等。 两性霉素B不同制剂的比较 名 称 去氧胆酸盐 两性霉素B硫酸胆甾醇酯 Amphotec (ABCD) 两性霉素B脂质体复合体 Abelcet (ABLC) 两性霉素B脂质体 AmBisome (L-AmB) 静滴即时毒性 － 较高 相仿 较低 肾毒性 － 较低 较低 较低 血峰浓度(ug/ml) 1.1(0.6mg/kg) 1.7(5mg/kg) 3.1(5mg/kg) 83(5mg/kg) 剂量(每日，mg/kg) 0.7-1.5 3－6 5 3－5 滴速 2-4h 1mg/kg/h 2.5mg/kg /h 30－60min 用前试验剂量 需要 需要 不需 不需 两性霉素B脂质体制剂的特点(1) 治疗深部念珠菌病的有效率优于曲菌病； ABLC与L-AmB治疗隐球菌性脑炎的剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效则与常规制剂相仿；L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高； 用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿 三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂 输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验 输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg 疗程中需监测肝、肾功能 不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效（已用常规制剂总量0.5g）或不能耐受者 两性霉素B脂质体制剂的特点(2) 2.真菌细胞壁抑制剂投放市场 细胞壁是真菌特有的一种细胞器，对维持细胞的生长和正常的生理功能起重要作用。 真菌细胞壁的主要组分为β-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌。 细胞壁抑制剂主要分为3 类:①几丁质抑制剂; ②β-(1 ,3) 葡聚糖合成酶抑制剂; ③甘露糖蛋白的抑制剂. 细胞壁示意图 ①几丁质抑制剂 多氧菌素D（polyoxins D）和尼柯霉素（nikkomycin） 尼柯霉素Z和X的结构与几丁质合成酶的底物UDP-N-乙酰葡糖糖胺类似，竞争性抑制几丁质合成酶。 哺乳动物细胞内不含几丁质合成酶，该类药可选择性地作用于真菌，降低毒副作用。 抗菌谱相对较窄。经研究证实，尼柯霉素与氮唑类药物（氟康唑、伊曲康唑）联合应用会大大提高疗效。尼柯霉素Z正在进行治疗球孢子真菌病的Ⅰ期临床研究。目前，又筛出一个新型的几丁质合成酶抑制剂arthrichitin。arthrichitin克服了尼柯霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性，但其活性还有待于进一步提高。 ②葡聚糖合酶抑制剂( glucan synthase inhibitors) 脂环肽类：棘白菌素（棘球白素）、pneumo