非布索坦的合成及制药工艺学结合.pptVIP

第一章 非布索坦（f ebuxostat）概述 第二章 合成路线及其选择 第二节 合成路线选择 第三节 生产工艺过程 第三章 工艺流程框图 第四章 物料衡算和能量衡算 中间体物性表 总物料衡算表 第二节 车间物料和能量衡算 由于设备操作方式为间歇操作，故以每批操作为基准。 每批操作时间 每年生产批数 每批操作原料投料量 以下物料衡算和能量衡算以第一步反应计算 对羟基苯腈投料量 W2=896.4Kg 折合98%的对羟基苯腈的量为 理论投料量 实际投料量 （一）输入物料表 （二）输出物料表 （三）三废排量 （四）综合工序原料定额 第三节 设备选型 ⑵SZG-100双锥回转真空干燥机 ⑶萃取釜 型号 转鼓直径（mm） 转速范围（rpm） 电机功率（kw） 重量（kg） 外形尺寸（mm） HL-230 230 2100～2300 4.0 450 1100×800×1450 ⑷换热器 型号 流道截面积（m2） 重量（Kg） 传热方式 GLL-3 3 136 间壁式换热器 * 班 级： 08制药（1）班 组 号： 第十组 组 员： 罗 晴 刘 明 李宜超 年产1000Kg非布索坦的工艺流程设计 研究 内容 概述 合成路线 及其选择 生产工艺 流程框图 物料衡算 和 能量衡算 生产 工艺 流程图 结语 为新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，目前已完成所有临床研究。 药理作用 药动学 药代学 概述 不良反应 适应证和 用法用量 注意事项 以对硝基苯腈为原料 以对羟基苯腈为原料 以对羟基苯甲酸甲酯 为原料 路线 第一节 路线 对硝基苯腈(2)与氰化钾反应引入氰基，经醚化后得（4），再与硫代乙酰胺反应得到（5），与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后碱性水解的产物1。 以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。（9）与氰化亚铜在DMF中回流反应得到3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)[6]，收率为72%。（10）经水解、氯代、氨化[7]得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，3步收率为86%。（13）与L awesson试剂反应制得（5）[8]。最后，（5）按文献[9]方法制得（1），总收率为35%。 以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。接着先合成噻唑环，然后再与氰化亚铜反应引入氰基。这条路线可以避免酯水解中氰基的水解，减少副产物的产生。但是由于在高温下噻唑环易被氧化，所以氰化反应需在氮气保护下进行，总收率为38%。 用硫氢化钠与对羟基苯腈(19)常温下加成得(20)，收率可达90%以上。(20)再与 2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，得到(21)。以乙腈为溶剂，将(21)与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，收率可达95%以上。再经烃化、氰化、水解反应制得目标产物(1)。总收率约33%[3]。 对羟基苯腈与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再相继与盐酸羟胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(24)，最后(24)在碱性条件下水解得到(1)，总收率为28％[10-11]。 【一】 路线一以对硝基苯腈(2)为原料，重复操作时发现存在以下问题： ①首步制备(3)的反应中杂质较多，收率仅20%，未能达到文献报道的80%，且需用到剧毒品氰化钾； ②第3步制备3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)-硫代苯甲酰胺(5)时，由于硫代乙酰胺对(4)中两个氰基的选择性不高，产物杂质较多，收率较低。 【二】 路线二、三对合成路线一进行了改进，收率有所提高，共同特点是：（1）应用氰化亚铜与溴代物的反应引入氰基； （2）应用Lawesson试剂与酰胺反应合成硫代酰胺。但使用的氰化亚铜毒性较大，路线也较长。 【三】 路线五路线较短，成本下降，操作简单，总收率约28％，适于放大生产。但是仍存在着如下缺点： （1）、在制备苯硫代酰胺(20)时采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应，此法不仅反应时间长、产率低而且对设备有很大的腐蚀性。 （2）、将(21)甲酰化制备(22)时，在三氟乙酸中与乌洛托品经Duff反应制备，但三氟乙酸对设备的腐蚀性很大，而乌洛托品易燃，且易造成生产人员皮炎和湿疹。