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QA 一、RE-LY研究 1.关于心梗 1.1 达比加群相关的心梗是否增高? 达比加群并不增加心梗风险。在RE-LY? 研究中，达比加群酯110mg BID和150mg BID组的心梗每年发生率分别为0.82%、0.81%，与华法林组（0.64％）相比均无统计学差异（P值均0.05，150mg对比华法林的P值为0.12，110mg对比华法林的P值为0.09）。 1.2 如何解释达比加群的心梗发生率较华法林增多? 首先，两种药物在心肌梗死这一终点上无统计学差异，心肌梗死发生率数值上的差异完全有可能是随机的，是概率所致。 其次，达比加群并非“引发心梗”，而是华法林在预防心梗等急性冠脉事件方面比达比加群更强。华法林在预防冠脉血栓事件方面的疗效已得到确证，ACTIVE W研究结果显示，华法林预防心梗等冠脉事件的疗效甚至优于阿司匹林+氯吡格雷，华法林组心梗事件率为0.55%每年，而双联抗血小板治疗组为0.86%。 多数房颤患者本身具有发生冠心病的高危因素，有资料显示，在没有接受抗凝治疗的房颤患者中心肌梗死的发生率约为1.5%，因此，与安慰剂相比，达比加群仍然能够减少房颤患者心肌梗死的发生[Data on file, GPRD analysis of UK healthcare data]。 此外，将达比加群酯与依诺肝素或与安慰剂进行比较的临床研究结果明确显示，达比加群不增加心梗发生率。且达比加群酯220mg/日与依诺肝素相比，ACS（急性冠脉综合征）事件在数值上更少。 达比加群酯对心肌梗死的影响，仍需要进一步的随机对照研究和真实世界的实践经验证实。 2. 关于出血 2.1 RE-LY研究中的大出血的定义是什么？ 大出血必须满足下列标准中的至少一项： 血红蛋白下降至少20g/L，或者需要输注至少2 单位全血或压积红细胞； 有症状的重要部位或器官出血： 眼内、颅内、脊椎内或伴有间隔综合征的肌肉出血、腹膜后出血、关节内出血或者心包出血? 2.2 RE-LY研究中的威胁生命的大出血的定义是什么？ 如果满足下列标准中的至少一项，就可以进一步定义为威胁生命的大出血：致命的、有症状的颅内出血； 血红蛋白下降至少50g/L； 需要输注至少4 个单位全血或压积红细胞，低血压需要静脉给予正性肌力药；需要手术治疗。 2.3 RE-LY研究中达比加群酯的安全性体现在哪些结果？ 2.4 颅内出血和颅外出血的区别是什么？ 颅内出血包括大脑内出血（即出血性卒中）、蛛网膜下腔出血和硬膜下出血，而颅外出血发生于头颅之外。与颅外出血相比，颅内出血更危险，治疗也更困难。 2.5 年龄对使用达比加群酯时的颅内出血发生率有影响吗？ 在所有治疗组内，随着患者年龄的增长，颅内出血的风险均逐渐升高。但与控制良好的华法林相比，达比加群酯110mg和150mg bid的颅内出血发生率均显著降低，并且与患者的年龄无关。 2.6 年龄对使用达比加群酯时的颅外出血发生率有影响吗？ 在所有治疗组中，随着患者年龄的增长，颅外出血的风险均逐渐升高。 在＜75岁的患者中，两种剂量的达比加群酯均显著降低颅外出血发生率（与华法林相比，达比加群酯110mg的相对风险降低28％，150mg的相对风险降低22％，两个剂量P值均＜0.05）。 在≥75岁的患者中，两种剂量的达比加群酯的颅外出血风险均较高（与华法林相比，达比加群酯110mg的风险增加20％，而150mg增加39％， P值均＜0.05）。 2.7 年龄对使用达比加群酯时的大出血发生率有何影响？ 在＜75岁的患者中，两种剂量的达比加群酯均显著降低大出血发生率（与华法林相比，达比加群酯110mg 的大出血风险降低38％； 150mg 降低30％，两个剂量P值均＜0.05）。 在≥75岁的房颤患者中，达比加群酯 110mg组大出血发生率与华法林相似，而达比加群酯 150mg组的大出血发生率有升高的趋势（5.10% vs. 4.37%, p=0.07）。 2.8 为什么达比加群酯会增加（下）消化道出血的发生率？ RE-LY研究中，与华法林相比，达比加群酯110mg不增加胃肠道出血风险；但150mg胃肠道出血风险升高（1.51％ vs. 1.02％, p0.001）。 导致服用达比加群酯期间消化道出血发生率增高的机制尚不明确。 值得注意的是，RE-LY研究亚组分析对报告了出血部位的消化道出血事件进行评估发现，达比加群酯导致上消化道出血的比例低于华法林，而下消化道出血的比例高于华法林。 可能的原因是，达比加群酯是前体药物，口服后未吸收的前体药于肠道运输过程中在胆汁酸的作用下发生代谢，这可能会导致活性成分达比加群的浓度逐渐升高。由于随着年龄的增长，憩室病、肠道血管发育异常等肠道疾病的发病率增高，因此，消化道的出血风险可能会因病变部位直接暴露于这种药物而