肝素-紫杉醇抗癌药物系统的合成跟其对癌细胞生长抑制的研究探究 资料精.pdfVIP

2011年5月 内蒙古大学学报(自然科学版) May2011 JournalofInner ScienceEdition) V01．4zNo．3 第42卷第3期 MongoliaUniversity(Natural 文章编号：1000一1638(2011)03—0293—06 肝素一紫杉醇抗癌药物系统的合成及其对 癌细胞生长抑制的研究。 谭 平 (湖南机电职业技术学院生物化工系，长沙410151) 摘要：为解决紫杉醇作为抗癌药物水溶性差毒性大的缺点，采用天然生物大分子肝素为载体， 利用其具有良好的生物相容性、生物降解性以及良好的水溶性特征，选用三种带有不同a一取 代基的氨基酸作为连接臂，设计合成了一类新型肝素一氨基酸一紫杉醇药物输送系统，目标产 H 物用1 NMR进行了结构表征．体外水解动力学测试结果表明该系统水溶性好，MTT法测试 结果表盟所有化合对MCF-7(乳腺癌细胞)细胞毒活性优于紫杉醇． 关键词：紫杉醇；肝素一氨基酸一紫杉醇；抑制活性 中图分类号：0623文献标志码：A 抗癌作用，其抗癌机理是对有丝分裂期进行抑制，并能够诱导和促进微管蛋白聚合和组装，从而阻止 肿瘤细胞繁殖，被美国食品药物管理局(FDA)批准应用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌以及与艾滋病有 关的肿瘤．但是它用于治疗时毒副作用很大，其中病人的过敏反应主要由于其赋形剂的毒性引起n3． 紫杉醇是一种注射用化学药物，其应用主要障碍是在水中的溶解性很低，其溶解度仅为0．25pg／ mL，导致临床使用时紫杉醇的剂量受到很大限制．为鳃决紫杉醇水溶性差、降低用药过程中患者过敏 反应。。‘1，一种新的前药输送系统成为了研究的热点，即利用具有良好水溶性、无毒、生物相容性、生物 降解性、非免疫原性的高分子作为药物载体，将活性药物连接到载体上，这种药物系统本身并不显示 药理活性，只有在体内转化为原药后发挥抗癌活性，其本质与原药一致，从而提高药物水溶性、降低原 药毒副作用，是一种具有应用前景的药物系统。。’． 本文采用天然生物大分子肝素为载体，利用其具有良好的生物相容性、生物降解性以及良好的水 溶性，并具有多种生物活性的特征，设计了应用直接化学键连接和应用氨基酸连接臂化学键合肝素与 紫杉醇的两种药物输送系统(HD)的合成路线．据文献报道，2’一氨基酸紫杉醇极为不稳定，在一定 条件下氨基酸与紫杉醇之间的化学键极易断裂从而转化为原药．因此本文应用缬氨酸、亮氨酸和苯丙 氨酸三种不同的氨基酸为连接臂化学键合紫杉醇，制备抗癌药物输送系统，并对其化学结构、生物活 性进行检测，研究直接化学键合和连接臂对整个药物输送系统(给药方式)的抗癌活性的影响啡103． 1 实验 1．1试剂与仪器 肝素钠(Mw=15000Da，效价150u／mg，上海伯奥生物科技有限公司BR)；N，N一二甲基甲酰胺 *收稿日期：2011-01—18；修回日期：201卜03-09 基金项目：湖南省科技计划项目(2009FJ3082)资助项目 126．tom． 万方数据 内蒙古大学学报(自然科学版) 试剂有限公司CP)；N一保护氨基酸(苏州天马药业集团有限公司)，紫杉醇(广州特康诺有限公司)； 美国)；所有试剂反应前均进行重蒸处理．乳腺癌细胞株(MCF一7)来自湖南大学生命科学技术研究院． Varian 见光分光光度计(上海天美仪器有限公司)；LC一20AT高效液相色谱仪(日本岛津公司)；荧光倒置 显微镜(Nikon 一1C型冷冻干燥机(北京博医康实验仪器有限公司)；MWK酶标仪(上海热电仪器有限公司)；EP— ICS—XL流式细胞分析仪(美国库尔特公司)． 1．2肝素一紫杉醇药物系统设计路线(图1) Dmgl：paclitaxel Dru92：2-aminoa