第2章药物代谢动力学.pptVIP

吸 收 Absorption A 分 布 Distribution D 代 谢 Metabolism M 排 泄 Excretion E 预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度 生物等效性、药物相互作用 治疗药物监测等，指导合理用药 设计新药、改进药物剂型 药物达到病患组织才能发挥作用 指药物未经化学变化而从给药部位进入血液循环的过程 只有吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸收的多少与难易，决定药物作用 局部用药和胃肠道疾病用药的吸收作用并非所需 吸收作用=全身作用=系统作用 静脉内给药无吸收过程 气雾吸入腹腔注射舌下直肠肌注皮下口服皮肤 血浆蛋白结合率 靶器官的血流量 组织细胞结合 体液pH和药物溶解度 体内屏障 血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细胞包围 脂溶扩散为主：取决于脂溶性和解离度，如乙醚、硫喷妥等 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ） 水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过 定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为生物转化，机体自身保护机制 临床意义 药效活性增加或减少 毒性增加或减少 极性的增加或减少 生物转化分为两相 肝脏、胃肠道、肺、肾脏、皮肤 Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，引入或脱去功能基团，主要P450执行 Ⅱ相反应：为结合反应，增加极性，UGT常见 诱导剂：苯巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、保泰松、灰黄霉素 本质：药物增加酶的产量 抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素 本质：药物直接抑制酶的代谢活性 肝脏至少有三个独立的载体主动转运系统： 阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等 阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素 中性化合物转运系统：如强心苷等 肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象 一室模型 (one-compartment model) 假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身，血液和各组织器官达到平衡 是最简单的房室模型：单指数衰减  定义：一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度 最大值称为最大稳态血药浓度Css,max 最小值称为最小稳态血药浓度Css,min 消除半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度 稳态血药浓度 定义：血药浓度降低一半所需要的时间 一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，与消除速率常数成反比，为常数 零级动力学过程剂量越大，半衰期越长 Css时100 mg 1 half-life ………….. 50 2 half-lives………… 25 3 half-lives …….…..12.5 4 half-lives ………… 6.25 5 half-lives ………… 3.125 动物体重10kg,给药10mg  血浓10mg/L, Vd=1L 血中分布(5)  血浓1mg/L, Vd=10L 细胞外液分布(10-20) 血浓0.25mg/L,Vd=40L 全身广泛分布(20-40)  血浓0.1mg/L,Vd=100L 药物浓集 (100)10kg动物不可能是1L或100L,故称“表观分布容积” 特点： 一级动力学，Cl仍是一定值 零级动力学时，清除率是变化的 Cl比半衰期更具有生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl相近 总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括肝、胆汁、皮肤等 计算公式： 清除率(Clearance，Cl) 定义：指单位时间内机体消除药物的能力，用血浆容积的减少表示，单位是ml/min 胎盘屏障 血眼屏障 血-视网膜屏障 血-房水屏障 角膜屏障 三、代 谢 因此代谢过程并不完全等同于解毒过程 药物代谢定义与作用 年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低 遗传差异：种族和个体间遗传因素影响（异烟肼）；药物代谢酶的多态性分布 病理状态 影响药物代谢的因素 对乙酰氨基酚代谢物毒性发生过程 对乙酰氨基酚 葡萄糖醛酸化 硫酸化 N-乙酰对苯醌亚胺 +谷胱甘肽→巯基尿酸盐 95% UGT 5% P450 剂量↑ UGT饱和 P450通路↑ 谷胱甘肽消耗↑ N-乙酰对苯醌亚胺 ↑ P450药物代谢酶的种族差异 CYP与P450：分别从基因型和蛋白的角度 常见P450家族：1A 2C 2D 2E 3A 药物代谢酶的诱导和抑制 底物特异性和代谢谱有交叉性 定义：药物原形或其代谢产物