生物医学研究院科研季刊.PDF

生物医学研究院科研季刊 2018 年第4 季度 复旦大学生物医学研究院编 2018 年12 月30 日 目 录  诺奖解读讲座回顾：肿瘤免疫治疗那点事  复旦大学生物医学研究院“枫华一作论坛”圆满举行 诺奖解读讲座回顾：肿瘤免疫治疗那点事 2018 年10 月17 日晚6:30，应复旦大学生物医学研究院（IBS）研究生团学 联之邀，上海市免疫学研究所李斌研究员做客复旦大学枫林校区，为同学们解读 2018 年诺贝尔生理学或医学奖——肿瘤免疫治疗。何为肿瘤免疫治疗？肿瘤免 疫治疗的工作原理是什么？已经取得了哪些阶段性成果？还有哪些挑战？ 李斌研究员说我们的身体每时每刻都面临着“内忧外患”。“外患”是指 各种外来的病原体，包括细菌、病毒等；而“内忧”则指机体内部产生的有害物 质，包括细胞代谢废物、细胞碎片以及叛变的细胞——肿瘤细胞等。我们人体就 像是一座城池，面对各种入侵和内乱，大部分情况下安然无恙，这得益于这座城 池的三道防线，由皮肤和黏膜组成的第一道防线，由先天免疫组成的第二道防线， 这两道防线可以阻隔绝大多数外来的病原体；一旦病原体突破了这两道防线，已 兵临城下，我们的机体将启动第三道防线——由 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞为核 心的获得性免疫。 而在解决“内忧”方面，尤其是清除肿瘤细胞方面，T 淋巴细胞是主力军。 T 淋巴细胞就像在城中巡逻的士兵，一旦发现异常居民，立即采取行动，将叛变 扼杀在摇篮中。在机体内，这是通过亿万年的进化，细胞之间形成的一种默契， 异常的细胞会释放“我是异常细胞”的信号，T 细胞则能发现并阅读这些信号， 启动清除异常细胞的程序，这种进化机制保证了机体的正常运行。 但为何 T 细胞对肿瘤细胞视而不见呢？原来狡猾的肿瘤细胞一方面懂得伪 装自己，另一方面，肿瘤细胞可以抑制免疫系统，进而逃避免疫系统的监视和捕 1 杀，也就是说，肿瘤细胞既可以蒙蔽T 细胞的“双眼”，又可以降低T 细胞的“战 斗力”。针对肿瘤细胞的这两个特性，科学家们开发了肿瘤免疫治疗，其基本策 略是借助自身的免疫系统清除细胞，主要包括细胞治疗和免疫检查点抑制剂。细 胞治疗的策略是将肿瘤细胞的特征“告诉”免疫细胞，让免疫细胞精准靶向肿瘤 细胞，比如正在如火如荼进行的CAR-T 治疗，其基本操作是分离肿瘤患者体内的 T 细胞，在体外进行人工改造（使T 细胞特异性识别肿瘤细胞）并大量扩增，改 造后的细胞重新输入体内，从而实现靶向清除肿瘤细胞的目的。免疫检查点是指 肿瘤细胞会抑制免疫系统，免疫检查点抑制剂的策略是通过药物解除这种抑制作 用，使得免疫细胞正常工作，进而清除肿瘤细胞。 回顾往昔，肿瘤免疫治疗走过了一段不平凡的历程。 科学家们在研究T 细胞时，在被激活的T 细胞表面发现了一种名为细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原CTLA-4 （cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）的蛋白。1987 年，皮埃尔·格林斯（Pierre Golstain）实验室克隆出 CTLA-4 基因，1994 年和 1995 年，杰弗里·布鲁斯通（Jeffrey A. Bluestone） 和詹姆斯·艾利森（James P. Allison）分别报道CTLA-4 能抑制T 细胞活化。 负负得正，是否能够通过抑制CTLA-4 来激活T 细胞呢？1995 年，加拿大著名华 人科学家麦德华（Tak Wah Mak）团队和美国免疫学家阿琳·夏普（Arlene Sharpe） 团队报道CTLA-4 基因敲除小鼠患有严重的自体免疫疾病。自身免疫性疾病是免 疫系统过度激活的体现，因此这两个结果进一步证明了CTLA-4 确实是T 细胞的 负向调控因子。1996 年，艾利森报道CTLA-4 抗体（CTLA-4 抗体的作用是与CTLA 结合，阻断正常的CTLA-4 通路，进而起到抑制的作用，后文提到的抗体作用机