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时间药理学与临床合理用药 时间药理学 基本概念 时间药理学（chronopharmacology） 研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系的科学 生物周期性 机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化 近日节律（昼夜节律）、近周节律、近月节律、近年节律 研究内容 机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响 药物对机体昼夜节律的影响 时间药动学 研究药物动态周期变化 时间药效学 研究机体对药物反应性的周期变化 时间药理学的主要任务 时间药理学的主要任务 研究药效和毒性的昼夜节律性主要是在药剂学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相的哪个阶段产生的 意义 在认识昼夜节律性的前提下设计药物的治疗方案，可最大限度地提高疗效，使不良反应减少到最小 机体节律性对药代动力学的影响 药动学参数： Tmax Cmax AUC t1/2 CL Vd 机体节律性对药物吸收的影响 一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化 药物在消化道吸收速度早快晚慢 9时与21时口服氨茶碱：AUC和t1/2相同，但9时的Tmax短；Cmax高 阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理 对药物分布、蛋白结合的影响 血浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低 血浆蛋白结合能力夜间高，白天低 血浆蛋白结合率白天高，夜间低 地西泮9时口服给药较21时给药Cmax明显升高，Tmax明显缩短 普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低 提示：此变化与血浆蛋白含量的节律变化有关 机体节律性对药物代谢的影响 肝血流量明期多，暗期少 血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长 血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短 普萘洛尔T1/2： 8时给药，3.3 h；20时给药，4.9 h 机体节律性对药物代谢的影响 药物代谢酶的活性明期低，暗期高 活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性最低的时间段最长，反之则最短 对药物排泄的影响 尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低 受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性 磺胺二乙三嗪 苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高 阿司匹林白天排泄快 庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度↑ 机体节律性对药效学的影响 洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍 胆固醇合成酶系统夜间合成增加→HMG-CoA还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强 4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增多→支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型→晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间到黎明的血药浓度） 时间药理学的实际应用 时间治疗：综合运用时间生物学与时间药理学的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得最佳疗效并减少不良反应 时间治疗学：研究时间治疗的领域 根据药物疗效、毒性及其代谢的时间规律选择最佳用药时间 心血管药物 心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化 HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺排泄 HR、BP的昼夜波动规律 2:00~3:00达最低值，随后迅速升高，6:00~12:00维持在较高水平，峰值位于9:00~11:00， 第2个高峰位于18:00~19:00 心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝死的发作高峰时间均在上午6:00~12:00 高血压的时间治疗 β受体阻滞剂 对白昼BP、HR的作用较夜间明显 对后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳 防止中风、栓塞的作用不理想 钙拮抗剂 对BP、HR的作用白昼强于夜间 利尿药 对24h内的血压均降低，对凌晨血压升高有效 高血压病人服药时间应为7时和14时两次为宜（药物作用达峰时间与血压波动的两个高峰期同步化） 心绞痛的时间治疗 硝酸甘油扩张冠脉的作用早上强下午弱，6:00给药可有效预防运动性心绞痛发作，15:00给药效果很差 阿司匹林早晨服用在上午时间段内血药浓度更高，可有效治疗缺血性心脏病 心衰的时间治疗 心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。 暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强 早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应 哮喘的时间治疗 哮喘的昼夜节律 支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型 过敏患者呼吸道对抗原的敏感性于夜间增高 呼吸道在夜间对ACh和组胺的敏感性增高 夜间血中糖皮质激素、 Adr、 cAMP水平低 夜间呼吸道交感张力下降、呼吸道开放能力下降 夜间组胺水平升高 哮喘的时间治疗 Adr 改善最大呼气量作用，4:00、9:00最强，16:00、20:00最弱 异丙肾上腺素 降低肺阻力、增加肺顺应性作用，7:30给药疗效最好，