药物代谢的化学和生物学基础.pptVIP

血药浓度/时间曲线是药物代谢动力学的首要实验参数。它包含了决定一个药物疗效、潜在毒性以及确定给药频率的所有必要信息。 应该熟悉这些药物代谢常用术语，如药物半衰期(t1/2)、表观分布容积(VD)、清除率(CL)等，因为这些因素可以决定一个药物的最终利用效率。 t1/2 药物半衰期t1/2是血药浓度降至最大浓度一半所需的时间。 它直接反映了机体暴露于药物的时间及药物的生物效应的持久性。 t1/2与生物效应之间的这种关系使得t1/2在临床上确定合适的给药频率以获得并维持预期的疗效时显得非常重要。 表观分布容积VD是一个比例常数，等于药物在体内的总量与血药浓度的比值（VD = A/C VD本身不具备生理学意义。它表示的不是血浆容积(0.04 L/kg)，所以被称为表观分布容积。 VD反映了药物本身的性质，从整体上体现了药物的分布以及与生物系统结合的特性。 VD的数值较大，说明药物优先分布到血管外的周边室，而VD的数值较小则反映了药物分布主要局限于血液或者中心室。 VD是个有用的参数，因为它将体内药物总量与血药浓度关联起来，提示了药物在血管内与血管外的相对量。 药效的终止通过消除来实现。药物的消除包括生物转化（也就是代谢）和排泄（例如肾排泄） 。 体内药物的消除主要通过清除率（CLT）来衡量，CLT是指机体单位时间内清除多少体积血液中的药物的能力，直接反映药物从体内清除的速度。 药物转运体 最近10年的研究发现药物转运体参与的主动转运在调节药物分布中起到了非常重要的作用。 在许多组织中都发现了转运体的存在，通常是参与营养物质的转运，如碳水化合物、多肽、矿物质。 特别是转运体P-糖蛋白（P-gp）在药物的转运中显得尤其重要。P-gp属于ATP依赖型糖蛋白，是ATP-依赖型转运蛋白超家族中的一员， 大量实验数据表明，P-gp是癌症治疗的难题—多药耐药现象发生的重要原因之一。 许多小分子药物都是P-gp的底物，包括抗癌制剂、肌纤凝蛋白D、阿霉素、依托泊苷、丝裂霉素C、紫杉醇、长春新碱及其它的药物，如氢化可的松、地高辛、茚地那韦、吗啡、黄体酮、特酚伪麻等 很多药物能逆转P-gp产生的效应，如钙通道阻断剂、维拉帕米、硝苯地平、抗心律不齐药、奎尼丁、胺碘酮 KINETICS OF DRUG METABOLISM VELOCITY OF METABOLISM OF A DRUG D:\summer1\Kmx1.pzm 酶动力学 CONCENTRATIONS OF DRUG BELOW Km CONCENTRATIONS OF DRUG ABOVE Km VELOCITY OF METABOLISM OF A DRUG - Kmx2.pzm VELOCITY OF METABOLISM OF THREE DRUGS BY THE SAME ENZYME 大多数药物的治疗剂量都很低，体内过程遵循一级动力学，可用米氏动力学方程来描述。 米氏动力学方程作为预测药物代谢途径尤其是CYP催化的代谢途径的实验工具，在药物代谢研究中显得非常实用。 不仅可以通过转换数Vmax/KM的比较来确定某药物的主要CYP代谢酶亚型，而且可以确定各亚型对代谢物的贡献比例，从而确定药物的主要代谢酶以及维持疗效的时间。该研究方法的前提是假设用重组人酶进行体外试验的结果基本可以预测体内的情况。结果显示该假设在大部分情况下都是成立的，并且可以得到理论的支持。 不同浓度的竞争性抑制剂存在下的反应速度-底物浓度双倒数曲线图 竞争性抑制作用 1。Vmax是不变的， 2。KM会随抑制剂浓度的改变而改变 非竞争性抑制:随着抑制剂浓度的变化,1. Vmax变化，2.KM保持恒定 不同浓度的非竞争性抑制剂存在下的反应速度-底物浓度双倒数曲线图 酶的非竞争性抑制剂的抑制活性不受底物影响，也就是说，不管有没有底物，非竞争性抑制剂对酶的抑制程度都一样。通常认为非竞争性抑制剂和底物与酶的结合位点不同，它通过某些方式例如诱导酶活性部位的构象变化来抑制酶的活性。 药物代谢研究特别是CYP酶催化的代谢反应中有时会出现一种特殊的非竞争性抑制作用，即自杀性抑制。 自杀性底物的某些基团在代谢过程中被转化成活性的亲电中间体，该中间体与酶的活性部位或血红素辅因子共价结合，结果导致酶活性的不可逆的抑制。 由于活性中间体是在代谢过程中产生的，所以这一过程与时间相关，并有累积效应。 竞争性抑制与自杀性抑制的效果刚好相反。 竞争性抑制剂开始时抑制效应迅速并且明显，但当稳态条件被破坏，抑制剂被代谢并从机体中清除出去的时候，抑制效应就会消失。 从治疗学的角度来看，自杀性抑制剂或缓慢起作用的不可逆的非竞争性抑制剂有可能导致更严重的药物相互作用。 能够