药物化学第八章作用于胆碱能受体的药物.pptVIP

　第八章 拟胆碱和抗胆碱药物 　　　　　 传入神经 　　　　　　 外周神经　　　　　　 　　　 　　 传出神经 §1. 拟胆碱药Cholinergic Drugs 一. 概述 乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜 突触间隙 突触后膜 乙酰胆碱的生物合成 乙酰胆碱的代谢: (酯酶水解) 二.药物 拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 1. 胆碱受体激动剂: 发现过程 （1） 乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对M-受体和N-受体 均有作用,选择性不高. （2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究: 乙酰胆碱的结构修饰 氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride） 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 性质： 1. S（+）＞R（-） 硝酸毛果云香碱 M受体亚型的选择性激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明(Neostigmine Bromide) 化学名：溴化-N,N,N-三甲基- 3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N, N, N -trimethylbenzenaminium bromide 发现及优化 理化性质 合成路线 作用机制 临床用途 溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂. 用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留. 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等, 可用阿托品对抗. 抗老年痴呆药(非经典) 经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物 非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解. (可逆性AChE抑制剂) 1. 他克林(Tacrine): 氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱,对AD症状有明显改善；1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物. 2. 多萘培齐(Donepezil): 对AChE具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻, 无肝毒性. 1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物.口服 1次/日,用药方便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症 3. 雷沃斯的明(Rivastigmine): 1997年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物. 4. 美曲磷脂(Metrifonate): 前药→体内经非酶促反应→活性物质敌敌畏→抑制AChE；口服 1次/周 (缓释药物) 5.氢溴酸加兰他敏 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。 2000年英国上市 第二节 抗胆碱药 1.M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林 2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3.N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗 外周： 硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱 氢溴酸山莨菪碱 特点：山莨宕醇（不对称） 药用（-），但（+）也可 丁溴东莨菪碱 溴丙胺太林Propantheline Bromide M受体拮抗剂的构效关系 4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好， 5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。 溴新斯的明同型药物 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide 6.石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性