药物微粒分散系的制备技术.pptVIP

合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80. （二）助乳化剂 助乳化剂的作用： 1.使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳的形成和热力学稳定。 2.改变油水界面的曲率 3.增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳的形成。 助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、低分子聚乙二醇、聚甘油酯等。 三、纳米乳的形成 （一）纳米乳的相图和结构 1.伪三元相图： 乳化剂/助乳化剂作为三角形的一个顶点，水和油作为三角形的另外两个顶点。 用滴定法制备伪三元相图。 2.分类 （1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面覆盖一层乳化剂和助乳化剂分子构成的单分子膜。 （2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。 （3）双连续相型：是纳米乳特有的结构。 （二）纳米乳的形成机制 1.混合膜理论 纳米乳能自发形成的原因，是表面活性剂和助表面活性剂的混合膜可在油－水界面上形成暂时的负界面张力。油相和水相分别在表面活性剂两侧，形成水膜和油膜两个界面，称双成膜。 2.增溶理论 增溶作用是纳米乳自发形成的原因之一。纳米乳是油相和水相分别增溶与胶束或反胶束中，溶胀到一定粒径范围形成的。 3.热力学理论 当分散过程中的熵变大于分散体表面积增加所需的能量时，就会发生自乳化。 四、纳米乳的处方设计和制备 1. 纳米乳的处方设计 1.纳米乳的形成条件 (1)需要大量乳化剂 一般为油量的20％～30％。而普通乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。 (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。 W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6，O/W微乳所需乳化剂HLB值8～18 （二）纳米乳的制备 1.制备纳米乳的步骤 （1）确定处方：油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。 （2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。 2.制备方法 高能乳化法：高速搅拌器、高压均质机和超声波发生器 低能乳化法：相变温度法(PIT)、相转变发法 3.制备实例 环孢素前纳米乳软胶囊 【处方】环孢素100mg；无水乙醇100mg；1,2-丙二醇320mg；聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油380mg；精制植物油320mg。 【制备】环孢素粉末溶于无水乙醇中，加乳化剂聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油和助乳化剂1,2-丙二醇，混匀得澄清液体，测定乙醇含量合格后，加精制植物油混合均匀得澄清油状液体。由胶皮轧丸机制的环孢素前纳米乳软胶囊。 五、影响纳米乳和亚微乳形成的因素 1.稳定剂的影响： 稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增大、使亚纳米乳的 ξ电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。 2.混合乳化剂的影响 单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。 六、纳米乳与亚微乳的质量评价 （一）理化性质 1.黏度：黏度的要求因给药途径而异； 2.折光度：纳米乳的折光度一般使用阿贝折光仪，恒温20℃条件下测定。 3.电导率：电导率是鉴别纳米乳结构类型的重要方法。 （二）乳滴粒径及其分布 乳滴粒径是衡量静脉注射用的亚纳米乳的质量指标之一。 已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均粒径小于1μm，无聚集合并现象；在1滴乳液中（0.05ml），10~15 μm的乳滴不多于2粒，无大于15 μm的 乳滴。 乳滴粒径的常用测定方法： 1.电镜法：①透射电镜（TEM）法 ②扫描电镜（SEM）法 ③ TEM冷冻碎裂法 2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调控的 激光测定法等。 （三）影响稳定性的因素 1.乳化剂:加入乳化剂可提高稳定性。 2.分散相比例：纳米乳分散相的质量分数一般小于50%. 3.贮存温度与时间：提高温度和贮存时间会使纳米乳的分散逐渐不稳定。 4.黏度：高粘度的分散相减缓乳滴的聚集。 5.其它：乳化时的温度、机械力、时间、内外相和表面活性剂的混合顺序等，均对纳米乳的稳定性有影响。 （四）药物的含量 纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。 溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解药物，而最小限度地溶解其他材料，溶剂本身不应干扰测定。 七、作为药物载体的应用 （一）口服给药系统 纳米乳和亚纳米乳可以提高口服难溶性药物