组胺受体拮抗剂及抗过敏药与抗溃疡药.ppt

* 提示：寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些 寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度 * 这些化合物都产生激动和拮抗二种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动活性和拮抗活性分开。 * 主要是这些化合物都产生激动和拮抗二种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动活性和拮抗活性分开。 由于胍基是一个碱性较强的基团，在体内容易质子化形成电荷。这时的考虑是用也具有极性但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基，这些无碱性基团虽然是极性的，但并不是电性的。 得到第一个没有部分激动作用，但有微弱拮抗作用的硫脲化合物（SKF91851）。因为硫羰基具有吸电子性，所以硫脲在水中基本上呈中性。共轭作用迫使氮原子形成平面形式，并且限制氮原子的孤电子对与氢质子的作用。 以SKF91851结构为基础，延长烷基侧链，进一步合成了一些同系物，试验表明延长烷基侧链，可显著增加拮抗活性。得到有四个碳原子的侧链的化合物SKF91863，是一个没有激动作用的纯竞争性拮抗剂。不久又合成了N-甲基类似物，即第一个具有特色的H2受体拮抗剂布立马胺（Burimamide） * 因此，可以推论布立马胺侧链是中等程度的给电子性。 降低碱性可以提高拮抗活性 寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度 * 将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（） * * 在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数量的减少和病人感染），尽管药后可以恢复，试验被迫终止。粒细胞缺乏症又叫白细胞减少症多数白细胞减少者病程常短暂呈自限性，无明显临床症状或有头昏、乏力、低热、咽喉炎等非特异性表现。中性粒细胞是人体抵御感染的第一道防线，因而粒细胞减少的临床症状主要是易有反复的感染。 * 将甲硫米特分子中硫脲（C=S）用电子等排体脲（C=O）来代替，但结果表明脲的衍生物活性太低。由于这类药物最初的研究是源自于胍类化合物，因此考虑用亚胺（C=NH）基团来代替，得到胍类化合物。有意思的是这些胍类化合物体外的活性比甲硫米特低约20倍，但是无部分激动活性，而是纯拮抗作用。主要原因是来自于胍基比较强的碱性，对取代胍基的进一步研究显示如果在胍基的亚胺基上引入吸电子基团，则可降低其碱性。氰基和硝基为强吸电子基，用它们取代胍可使胍的pka值降低14个单位以上，其产物氰基胍（pka -0.4）和硝基胍（pka -0.9）的电离常数与硫脲（pka -1.2）的接近。 * * 第一个上市的H2受体拮抗剂 上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 “重镑炸弹” 使史克公司获得成功 * * * 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 ??延缓某些药物的消除 –如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 * 用非碱性的杂环代替咪唑，最初所用的杂环为2-呋喃环 但水溶性很差。为了改变水溶性，利用Mannich反应在呋喃环上引入（CH3）2NCH2-基团 * 较西咪替丁小，对H1受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄激素作用和中枢副作用。但停药后也出现复发，复发率低于西咪替丁。 * 日本的Yamanouchi公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（Famotidine）。 为第三代H2受体拮抗剂 目前选择性最高和作用最强的H2受体拮抗剂 无西咪替丁的抗雄激素作用，是专一性很高的H2受体拮抗剂 胍基增加了与受体的结合力 抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的20倍、雷尼替丁的7.5倍；作用时间也长 * 由于日本重视Me Too药物的研究，所以每年上市的新药数增加很快。1984年上市新药数居世界第四，1985年仅次于美国居第二位，从1986~1995年，日本每年上市新药数居世界首位。从引进到模仿，再从模仿到创新，是日本制药工业由弱变强的成功经验。 * 三部分组成： 具碱性的芳环结构、 平面的极性基团 连接部分（易曲绕的链或芳环系统） * 1、H2受体拮抗剂的结构通常是由三部分组成：具碱性的芳环结构、平面的极性基团及连接部分（易曲绕的链或芳环系统）； 2、碱性芳杂环或碱性基团取代的芳(杂)环为活性所必需，和H2受体上谷氨酸残基阴离子相作用，用碱性基团取代的呋喃环、噻唑环替换咪唑环后仍得到优良的H2受体拮抗剂； 3、平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用，常见有效的氢键键合的极性基团有：氰胍、二氨基硝基乙烯 、氨磺酰脒、异胞嘧啶等。这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统 。 4、连接链的长度以4个原子为宜，当第二个CH2被S原子取代后，分子更具柔性，易于形成分子内氢键，呈十元环的构象，使两个药效基团相互靠近，有利于和H2受体结合。