药物化学结构以及药效关系.ppt

药物的构效关系 药物分类 根据药物化学结构对生物活性的影响程度作或作用方式不同分为： 结构特异性药物 结构非特异性药物 结构非特异性药物 药效与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质影响 全身麻醉药 从其化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响 镇静催眠药 结构特异性药物 与药物结构、理化性质密切相关 其作用与体内特定的受体相互作用有关 同一药理作用类型的药物与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构（药效结构） 药物和受体的相互作用 药物的基本结构对药效的影响 在构效关系研究中，具有相同药理作用 的药物，将其化学结构中相同或相似的部分，称为基本结构或 药效结构。 许多类药物都可以找出其基本结构，如 具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构 eg：局麻药、喹诺酮类药物 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。 第二节 药物的理化性质与药效的关系 对药物的药理活性影响较大的性质有： 药物的溶解度、分配系数、解离度、表面活性…… 一、溶解度、分配系数对药效的影响 ①水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 药物要转运或扩散至血液或体液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（亲水性） ②药物要通过生物膜需要一定的脂溶性（亲脂性） 药物口服吸收过程: 过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收  脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 　　　　　　　 P＝Co/Cw P值通常较大，常用其对数lgP 药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性 作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。 脂水分配系数有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能显示最好效用。 lgP值0.5~2为好。 如：局麻药 作用于局部，不需要透过血脑屏障进入脑组织，脂溶性要求与全麻药不同，在穿透局部的神经组织细胞膜时，须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部浓度高； 为保持合适的脂水分配系数，产生较好的局麻作用，也要有较好的亲脂性部分。 药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时?增强水溶性 如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。 反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。 分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。 引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 ≥ COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 2、解离度对药效的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。 故药物应有适宜的解离度 酸性药物随介质PH增大，解离度增大，体内吸收率较低； 碱性药物随介质PH增大，解离度减小，体内吸收率较高。 弱酸性药物在胃中吸收 在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收 苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.5 ) 弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收 弱碱性药物在肠道中吸收 在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收 奎宁 pKa （HB+) 4.2 麻黄碱 pKa （HB+) 9.6 离子化药物的吸收 完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差 消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部 如氢溴酸东莨菪碱，溴甲阿托品 思考？ 阿司匹林和西咪替丁分别口服，主要在胃肠道的哪各部位吸收？ 第三节 药物的结构因素与药效的