2型糖尿病治疗现状及艾塞那肽相关研究.pptVIP

艾塞那肽的结构 天然GLP-1 艾塞那肽 胃 ↑ 神经保护作用 ↓ 食欲 ↑ 心输出量 ↑ 左室射血分数 ↓ 胃排空 脑 心 GLP-1具有多项生理作用 1.Baggio LL et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157. 2.Nikolaidis LA et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005:289(6):H2401-H2408. 胃肠道 Muscle ↓ 葡萄糖生成 ↑ 葡萄糖摄取和和贮存 ↑ 胰岛素分泌 ↓ 胰高血糖素分泌 ↑ 胰岛素合成 ↑ β-细胞增殖 ↓ β细胞凋亡 胰岛 肝 GLP-1 脂肪组织 肌肉 胰岛素敏感性 * 艾塞那肽的氨基酸序列与人GLP-1氨基酸序列部分重叠。已证实艾塞那肽在体外可与已知的人GLP-1受体结合并激活该受体，通过cAMP和/或其他细胞内信号传导通路的作用来增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺B细胞的胰岛素分泌。当血糖升高时，艾塞那肽促进B细胞释放胰岛素。在体内，艾塞那肽具有与GLP-1类似的抗高血糖作用。 葡萄糖依赖性胰岛素分泌：仅在血糖升高时，艾塞那肽可快速作用于胰岛B细胞的葡萄糖应答机制，促使胰岛素释放。当血糖浓度降低和接近正常时，胰岛素的分泌也随之下降。 适应症：本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类，血糖仍控制不佳的患者。 艾塞那肽作用机制 * GLP-1RA减重机制 1 Holst JJ.Physiol Rev. 2007 Oct;87(4):1409-39. 2 Beiroa D,et al. Diabetes. 2014 Oct;63(10):3346-58. GLP-1RA抑制食欲并减少胃排空，同时作用于iNKT细胞，增加白色脂肪棕色化和产热，从而减少内脏脂肪，降低体重 3 2015 ADA-25OR 3 2 1 * 毒性研究： 遗传毒性：在Ames细菌致突变试验或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，在有或没有代谢活化时，艾塞那肽均无致突变或致畸性。艾塞那肽在小鼠体内微核实验中，结果也呈阴性。 生殖毒性：在小鼠生殖学研究中，对雄性小鼠从交配前4周开始至整个交配期结束、雌性小鼠从交配前2周开始至交配再至妊娠7天，皮下注射剂量为6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天剂量组，未观察到对生殖的不良反应。根据AUC评估，该暴露量相当于人体最大推荐剂量（20微克/天）暴露量的390倍。 致癌性：在一项为期104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，即使在剂量高达250微克/公斤/天时，也未观察到肿瘤发生。根据AUC计算，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量（20微克/天）暴露量的95倍。 * 药代动力学： 吸收：2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小时达到中位血浆峰浓度。皮下注射10ug艾塞那肽后，平均血浆峰浓度为211pg/ml，且总体平均药时曲线下面积为1036pg*h/mL。5-10ug的治疗剂量范围内，艾塞那肽暴露量与剂量呈比例增加。而Cmax值的增加低于剂量增加比例。 分布：单次皮下注射艾塞那肽，平均表观分布容积为28.3L。 代谢和清除：非临床研究已证实艾塞那肽经蛋白水解酶降解后，主要通过肾小球滤过清除。艾塞那肽在人体的平均表观清除率为9.1L/h，平均终末半衰期为2.4小时。其药代动力学特性不受剂量的影响。在大多数人中，给药后约10小时仍可检测到艾塞那肽。 * 药物相互作用： 艾塞那肽延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者，使用本品时应该谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物，如抗生素，建议患者在注射本品前至少1小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服，应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用。 例：地高辛 降低Cmax 17%，Tmax延迟约2.5小时，但AUC（总体稳态药代动力学暴露量）无改变。 莱诺普利 稳态Cmax或AUC无改变，稳态Tmax延迟2小时。 * 规格： 5ug剂量的刻度注射笔：0.25mg/ml，1.2ml/支，单次注射药量5ug，内含60次注射的药量 10ug剂量的刻度注射笔：0.25mg/ml，2.4ml/支，单次注射药量10ug，内含60次注射的药量。 用法用量： 起始剂量为每