第四章-药物对免疫的毒性作用.pptVIP

评价药物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白浓度 （2）T细胞和B细胞浓度 （3）皮肤无变态反应性 （4）体外试验 （5）免疫抗核抗体分析 四、实验动物检测免疫毒性的试验 1．动物的选择 毒理学研究中多应用纯系大鼠 2．年龄 子宫内胚胎或新生动物染毒，可观察药物是否影响发育中的胸腺； 3．给药剂量、时间和途径 连续14—30天， 目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。 第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价； 第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。 免疫毒性第一层和第二层评价内容 试验层次 检测指标 第一层 血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数 体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝 淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结 体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应 细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 －淋巴细胞的反应性 非特异性免疫，测定NK细胞活性 第二层 血和脾中T细胞和B细胞群定量 体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应 细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应 宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力 免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型 用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞： 表4-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体 病原体类型 名称 典型的接触途径 病毒 巨细胞病毒 Ⅱ型单纯疱疹病毒 感冒病毒 腹腔或气管 腹腔、静脉或阴道 鼻内 细菌 小棒状杆菌 单核细胞增多性李斯特杆菌 铜绿假单胞菌 肺炎链球菌 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 寄生虫 疟原虫 旋毛形线虫 静脉或腹腔内注射感染血 胃内 肿瘤细胞 B16-F10黑色素瘤 PYB6纤维肉瘤 静脉内注射细胞 皮下注射细胞 * 在免疫系统对一种抗原产生反应之前，它必须能够识别该抗原。这需通过抗原递呈过程来完成。巨噬细胞是主要抗原递呈细胞，其他细胞如B淋巴细胞等也可递呈抗原。 抗原递呈细胞把抗原消化成小片段。这些片段被主要组织相容性复合物分子包被，分散在细胞膜表面。然后有抗原片段的主要组织相容性复合物部位与称为T细胞受体的T淋巴细胞表面的特殊分子相结合。T细胞受体与主要组织相容性复合物上片断的配合与钥匙和锁的匹配相似。 T淋巴细胞有两种主要亚基，分别与两类主要组织相容性复合物结合。具有CD8分子的亚基与MHC-Ⅰ类分子结合，具有CD4分子的亚基与MHC-Ⅱ类分子相结合。 T淋巴细胞如何识别抗原 T淋巴细胞是免疫监控系统的一部分。它们帮助识别异己的抗原。抗原必须被递呈给淋巴细胞才能被识别，这里给出示意图。 1．机体循环中的抗原有一个T淋巴细胞不能识别的结构。 2．抗原递呈细胞(如巨噬细胞)吞噬抗原。 3．抗原递呈细胞中的酶将抗原破坏成碎片。 4．一些抗原碎片与主要组织相容性复合物连接并散在分布于细胞膜表面。 5．T细胞受体识别抗原碎片连接的主要组织相容性复合物，并与之结合。 * 三个阶段：（1）感应阶段：巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段；（2）增殖分化阶段：免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖，并产生免疫活性物质的阶段；（3）效应阶段，致敏淋巴细胞或抗体在此接触相应靶细胞或抗原，可产生细胞免疫或体液免疫效应。 二、药物对免疫系统毒性作用的类型与机制 1.药源性免疫介导疾病 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity） 稳态 免疫抑制 免疫增强 可以导致对疾病的易感性增强 可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫） 无作用 图4-1 免疫调节的可能结果 （一）免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下，即抵抗力下降 2.毒性表现 抗感染能力降低；肿瘤易感性增加 3.免疫抑制的药物 抗恶性肿瘤药； 抗HIV药； 肾上腺皮质激素类； 性激素类； 免疫抑制药； 其他类。 烷化剂环磷酰胺、白消安、噻替派通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能，包括增殖期淋巴细胞及某些静止细胞；对B细胞的抑制作用比对T淋巴细胞强。还可明显降低自然杀伤细胞（NK）的活性，从而阻断体液免疫和细胞免疫反应。 抗代谢药：6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、乙酰唑胺通过抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。对T细胞的抑制作用较B细胞强，但对不同亚群的T细胞敏感性有差别。 肾上腺糖皮质激素 抑制巨噬