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茵陈蒿汤 茵陈 栀子 大黄 吸收速度提高10min 消除速度减慢 产生肠肝循环 京尼平苷 生物利用度62.4% 半衰期延长6倍 肾消除速率常数减小1/6 血药浓度-时间曲线下面积增加 茵陈 栀子 大黄 茵陈 栀子 茵陈 大黄 黑龙江中医药大学 王喜军 基于代谢组学 多动合剂 代谢物 内源性神经递质 (Ach、DA、NE、5-HT等) 经时变化的相关性 DA受体 入血成分 量的经时变化 物质基础 HPLC-MS 代谢组学 病症模型 代谢物PCA图 HPLC-MS 正常 血清成分 单个/部分 处方 茵陈蒿汤 网络药理学 处方 预测成分活性评价 PutMed数据库 多种基因库 葛根 黄连 黄芩 基于生物转化方法 化合物 结构修饰产物 植物细胞 动物细胞 微生物 细胞器 酶体系 微生物转化 植物细胞组织培养转化 酶转化 微生物对青蒿素的生物转化 雅致小克银汉霉菌 方法： 人肠内细菌对乌头碱的生物转化 肠内细菌 53个转化产物 化学修饰 （+） 发现新的活性化合物 应用： 抗肿瘤活性强 毒副作用大 毒性降低 曲霉菌株 改善有效成分性质 葛根素 麦芽糖 溶解度提高14倍 溶解度提高168倍 体内代谢产物制备 3个大鼠体内 代谢产物 中药化学前论 ——中药物质基础研究途径与方法 体内方法 2 体外方法 1 研究思路 以化学研究为导向 基于药效药理为导向 基于高通量筛选 基于谱效相关性为导向 基于中药血清药物化学 基于体内代谢产物 基于生物转化 基于网络药理学 结构修饰 3 以化学研究为导向 中药 单体化合物 有效成分 先导化合物 研究周期长，有效成分准确率较低 结构新颖  楝科药用植物 ： 15个品种 447个萜类化合物（柠檬苦素） 257个新成分，4个新型碳架 药科大学：孔令仪 2007-2014 年期间 基于药效药理为导向 有效部位 有效组分 体内、体外 模型评价 中药/天然药物 有效成分 发现新化合物的可能性大； 药理评价与化学分离同步，动物实验样品需求量大。 提取物（+） 植物药提取物抗肿瘤活性筛选方案（美国） 植物药提取物 体外多指标筛选 提取物（+） 体内多指标筛选 提取物（-） 新颖性 追踪活性成分 分离 浓缩物 体外筛选 浓缩物（+） 体外复筛 浓缩物（-） 弃 去 浓缩物（+） 作用机制 中药 粗提物 有活性 无活性 有效部位 有效成分 活性先导物 活性成分 代谢产物 活性成分 新化学药 体内外方法筛选 活性跟踪、结构鉴定 有效部位、成分新药 体内代谢研究 结构优化 活性筛选 中药药效物质基础筛选方案 复方（母体）----标准水煎剂 部位1 部位2 部位3 ··· 部位n?（子体） 中药（复方）的筛选方案 极性部位 成分类型 （姚新生） 等剂量 各部位活性 分离效果 参差不齐 活性与物质平行分离 某部位显著增强 去除拮抗作用的物质 合并后还弱 活性成分被破坏 合并后与复方相同 部位间有协同作用 明显减弱： 不等强度 土茯苓降尿酸有效部位筛选 条件： 高度自动化的操作系统; 作用机制清楚的药物筛选平台 ----分子、细胞水平 特点：一药多筛、快速、微量和灵敏 创新药物发现的重要方式。 基于高通量筛选 中药提取物 有效色谱峰 HPLC 相关性分析 色谱峰号 药效数据 S33 S34 S35 S36 镇痛 抗炎 尿酸值3h 尿酸值9h 尿酸值1h 895.591 521.727 938.115 7625.708 9.6 0.0127 465 711.5 0 0 0 0 34.8 0.0174 661.4 918.6 449.236 0 208.421 1408.665 27.7 0.0109 605.2 935.2 0 0 0 0 24.2 0.0163 735 1128.2 0 0 0 0 27.6 0.0117 504.2 813.4 403.347 242.532 244.818 1772.23 20.7 0.0179 765 1028.4 23.881 0 19.156 65.503 26 0.0184 733 686.7 503.881 167.792 204.339 0 34.6 0.0166 638 1022.4 47