4 新药研发课程教学课件.pptxVIP

新药设计与开发 新药 未曾在中国境内上市销售的药品（药品管理法实施条例） 已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理（药品注册管理办法） 现代新药开发，一条漫长的通路 发现 探索研究 充分研究 注册 大量候选药物的合成 项目组与计划 化合物合成 早期案例性研究 候选化合物 制剂开发 动物安全性研究 筛选 健康志愿者研究I期 候选药物测试3-10,000患者 (III期) 100-300患者研究(II期) 临床数据分析 新药设计的三个主要阶段 治疗理念 Therapeutic concept 药品注册 Regulatory approval 药物发明 Discovery 开发 Development 又称原型药，是指通过各种途径和方法得到的具有独特结构且具有一定生物活性的化合物。 先导化合物 先导化合物的发现有多种途径，经过对近二百年药物化学发展过程总结，可以归纳出八条途径。 从天然活性物质中筛选获得先导化合物 随机与逐一筛选及意外发现先导化合物 在生命基础过程研究中发现先导化合物 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物 研究药物的副作用发现先导化合物 从现有药品的总结研究中发现先导化合物 以药物合成中间体作为先导化合物 从天然活性物质中筛选获得先导化合物 在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同，又划分为三种途径： 从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化合物 从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物 从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物 从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化合物 我国有悠久的历史，中草药和丰富的医药遗产，是发现先导物的宝库，民间治疗疾病的偏方、验方，也是由天然物质获取先导物的来源。利用这种途径发现的药物有许多，如作为新的抗癌药倍受重视的紫杉醇(Taxol)，最早从紫杉树的针状叶子里被提取出来的，还有吗啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。 从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物 这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物，以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很好材料。 从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物 这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀（Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代，科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良，从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需要种类的发酵产物。 青蒿素(Artemisinine)是从黄花蒿植物(Artemisia annule)分离的含有过氧键的倍半萜内酯，对恶性疟原虫作用快，特别是对氯喹耐药株具有抑制作用，对人体毒性很低，因而成为新结构类型的抗疟先导化合物，利用对其进行结构改造开发了很多有效的抗疟药。 实例分析 青蒿素 随机与逐一筛选及意外发现先导化合物 随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物以及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有机化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的盲目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的先导化合物。 在生命基础过程研究中 发现先导化合物 随着生物化学、内分泌学和分子生物学的发展，为系统地研究生命基础过程及寻找人体内生物活性物质开辟了广阔的领域。现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制，例如激素、维生素、神经传导物质等，它们都有特殊的功能，特定的识别部位，一旦上述物质出现问题，人体便失去平衡而患病。因此机体内源性物质的功能、生物合成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设计的出发点，对这些调节机体的活性物质的结构变换，或可增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的机体功能起到调节或纠正作用。 实例分析 吲哚美辛类非甾体抗炎药的发现过程 在人体炎症的重要介质5-羟色胺的功能被揭示后，人类希望能以此作为出发点寻找治疗各种原因引起的炎症的药物。特别是发现风湿性关