糖尿病肾病发病机制的研究进展.docVIP

PAGE PAGE 1 糖尿病肾病发病机制的研究进展 　　[摘要]　糖尿病肾病（DN）在我国继发性肾小球肾炎发病中占有重要地位，已成为全世界范围内亟待解决的问题之一。DN是糖尿病（DM）最常见的并发症之一，也是导致终末期肾衰竭的重要原因。DN发病机制复杂，涉及遗传因素、糖代谢紊乱及血流动力学改变、细胞因子，炎症等多个因素的相互作用，本文就DN发病机制予以综述。 　　[关键词]　糖尿病肾病；发病机制；综述 　　[中图分类号]　R587.1[文献标识码]　A[文章编号]　1673-7210（2012）12（c）-0047-02 　　糖尿病肾病（diabetic　nephropathy，DN）是糖尿病（DM）特发性全身微血管病变的肾脏表现，是DM最常见的并发症之一，亦是导致终末期肾衰竭的重要原因。因此探讨DN的发生机制显示出非常重要的临床意义。其早期症状主要表现为微量白蛋白尿；而病理学上则为肾小球肥大，肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽，终致肾小球硬化、纤维化[1]。DN发生机制甚为复杂，至今尚未阐明，可能与多种因素的综合作用有关。近年来国内外研究者对DN的发病机制进行了广泛而深入的研究，并取得了一些进展，现将其机制综述并归纳如下： 　　1　遗传因素 　　有研究发现，DN的发生显示出家庭聚集现象，但其发病率因种族差别而差异显著，而且并不是所有DM都会发生DN，因此，遗传因素在决定DN易感性方面起着重要的作用。笔者研读文献发现，近年来与此有关的研究集中在与钠调节相关的基因及作用于血管调节的基因，如与肾素-血管紧张素系统相关的基因[2]，在近期一个大型荟萃分析中表明了血管紧张素转化酶（ACE）基因的插入/缺失多态性与DN的发生具有相关性。 　　2　血流动力学改变 　　肾小球血流动力学的异常改变被公认为发生的始动因素。糖代谢紊乱能导致血管紧张素Ⅱ、ACE、内皮素（ET）和一氧化氮（NO）等的活性改变，而上述因子活性的增强可使肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管的入量增加，同时出球小动脉扩张不明显，进而引发肾小球内高滤过。久之肾脏的高滤过、高灌注和肾小球内高压的“三高”状态致使细胞外基质合成增加，系膜区增宽及肾小球基底膜增厚的发生。此外，血流动力学改变过程中机械力以及剪切力的产生可能对内皮细胞和上皮细胞造成损害，进而滤过屏障受到破坏，蛋白质漏出增加[3]，这亦是血流动力学改变引发DN的可能机制之一。 　　3　糖代谢异常 　　3.1　糖基化终产物（AGEs） 　　长期高血糖使AGEs产生增多，进而促成肾小球系膜细胞的增生和基底膜增厚，并同时促进反应性氧簇（ROS）产生，参与氧化应激，加速DN的进展[4]。 　　3.2　多元醇旁路代谢激活 　　持续的高血糖状态可使醛糖还原酶激活，将葡萄糖转换为山梨醇和果糖，上述二者的积聚引致细胞内渗透压增加，伴细胞肿胀及受损，直接影响肾小球和肾小管功能[5]。 　　3.3　蛋白激酶C 　　高血糖使二脂酰甘油生成增加，激活蛋白激酶C，诱导ROS合成，使细胞黏附因子在肾小球系膜细胞中的表达增加，促进白细胞在肾小球处聚集，加速肾小球损伤[6]。同时，肾脏的高滤过、高灌注和肾小球内高压的“三高”状态还使得细胞外基质合成增加。 　　3.4　氧化应激 　　氧化应激与DM的许多并发症诸如DN、DM视网膜病变密切相关[7-8]。长期的高血糖状态可诱导ROS产生过多，进而促进肾组织的氧化应激状态形成，并借助多种途径参与肾组织损害，如肾小球血流动力学改变、基质重构、间质纤维化以及足细胞的损伤和炎症反应等。 　　4　细胞因子和生长因子的作用 　　众多细胞因子的活化亦可能为DN发生的重要机制之一。可能与此有关的细胞因子包括转化生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素（Ang）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等。 　　4.1　转化生长因子β 　　TGF-β是公认最重要的致纤维化因子，它介导了肾小球的增生、肥大和细胞外基质（ECM）的过度堆积，而研究表明DM患者TGF-β在肾小球系膜细胞和近端肾小管细胞的表达和活性均明显增加，可见TGF-β促进了DN的发生与发展。 　　4.2　血管内皮生长因子 　　VEGF是一种作用于血管内皮细胞的特异性丝裂原，其调节血管生成及内皮细胞通透性的作用是通过作用于内皮细胞和系膜细胞上的受体VEGFR　1～3而实现的。而糖尿病高血糖可通过直接激活蛋白激酶C途径来增加血管内皮生长因子的基因转录和蛋白表达，同时又可借助多种因素（如血管紧张素Ⅱ、TGF-β、PDGF、氧化应激等）的刺激上调VEGF的表达[9-10]。在体外，高糖可上调肾脏系膜细胞、内皮细胞、足细胞和远端小管细胞VEGF的合成与分泌[11]。而在对l型、2型糖尿病患者的长期观察中发现，二者均可