化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析.ppt

化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析 药物应用于临床必须设计处方，加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物剂型。药物剂型与临床疗效的关系非常密切，往往同一药物制成不同的剂型，或相同的剂型而所用的辅料和制备工艺不同，其疗效或毒副反应会有明显的差异。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理、不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且还可能降低生物利用度与与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，是新药研究与开发中的一项重要工作。 药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂设计的过程基本如下： (1) 对处方前工作包括药物的理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计； （2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型； （3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。 一、处方研究的一般原则 （一）剂型的选择要有依据 每一种药物都以一定的形式存在。它被赋予一定的剂型，由特定的途径给药，以特定的方式被吸收、分布、代谢、消除，到达作用部位后又以特定的方式和靶点作用，起到治疗疾病的目的。药物发挥治疗作用的好坏不仅仅与药物在到达靶部位后的药理活性有关，与上述所有环节都密切相关。因此，在选择剂型时主要考虑的因素为： 一、处方研究的一般原则 1．药物的理化性质和生物学性质 药物某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油／水分配系数、溶剂化／或水合状态等，以及药物以固态和／或溶液状态在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。因此，应根据剂型的特点及给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化性质之一。 一、处方研究的一般原则 原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能。液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。 一、处方研究的一般原则 药物生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术和处方，可能改善药物的吸收。如药代动力学研究结果提示药物口服吸收极差，可考虑选择注射剂等剂型。缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数、吸收部位等均有一定要求，研发中需要特别注意。 一、处方研究的一般原则 由此看来，药物的理化性质和生物学性质为剂型的选择提供指导，同时也限定了剂型的选择。比如：肝功能调节剂硫普罗宁具有较强的胃刺激性，不宜开发为胃溶性制剂，可考虑制成肠溶性制剂；一些头孢类的抗生素稳定性较差，在溶液状态下易快速降解或产生高分子聚合物，因此不宜开发成大输液。再如：从稳定性角度考虑，并非所有的小针都适宜改为大输液，有些药物如穿琥宁，其化学结构中存在桥形共轭双键、α、β不饱和内酯键等，在水溶液中不稳定，易变色降解，若将其更改为大输液，一则需在处方中增加大量抗氧剂、螯合剂；二则增大了生产中的控制难度，如需保持充氮；三则最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。 一、处方研究的一般原则 再如：克拉维酸钾是β一内酸胺酶的抑制剂，与阿莫西林组成复方制剂，《美国药典》（23版、24版）收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等多种剂型，唯独没有胶囊剂。原因是胶囊壳本身含水量需在13.0～14.0％范围内，若含水量太低，囊壳易脆裂；而克拉维酸钾吸湿性很强，吸湿后又非常不稳定，故含水量必须严格控制在1.5％以下，由此看来该复方不宜设计成胶囊剂。 因此，在剂型设计前，应对药物的理化性质、生物学性质做到心中有数。 一、处方研究的一般原则