低酸素下で血管新生因子-北海道医疗大学.pptVIP

喫煙率が低下しているのに、肺がんは減らない？ 喫煙率は1966年のピーク83.7%から、2011年の33.7%まで、減る一方です。　 そして、肺がん死亡数は1958年の2,919人から、2010年の50,395人と増える一方です。 喫煙率の低下に伴って肺がんは減少している！ 喫煙、特に受動喫煙も含めて、は最大のリスク要因である。 感染の影響は？ 感染源 がんの部位 年間罹患数 割合(%) ヘリコバクター?ピロリ菌 胃 490,000 5.4 ヒトパピローマウイルス 子宮頚部?他 550,000 6.1 肝炎ウイルス（B型、C型） 肝臓 390,000 4.3 EBウイルス リンパ腫 鼻咽頭 99,000 1.1 ヒトヘルペスウイルス８型 カポジー肉腫 54,000 0.6 ビルハルツ住血吸虫 膀胱 9,000 0.1 ヒトT細胞性白血病リンパ腫ウイルス 白血病 リンパ腫 2,700 0.1 肝吸虫 胆管 800 感染関連がん総数 1,600,000 17.7 がん総数(1995) 9,000,000 100 表１２．感染症による発がん Stewart BW and Kleihues, eds. World cancer report, pp57, IARC Press, Lyon,2003 DNAポリメラーゼのミス 放射線 による DNA損傷 化学物質 による DNA損傷 感染に伴う活性酸素によるDNA損傷 ウイルスによるがん抑制遺伝子の不活化 遺伝要因あり 遺伝要因なし がん細胞 図４８．がん化のメカニズム 遺伝子変異を引き起こす要因 ウイルスによるがん遺伝子の活性化 がんの形成に必須の血管新生 がん細胞が増殖して大きさが2mmを超えるようになると、血管から遠くはなれる細胞が出現する。正常の組織では、２mm以上はなれないように毛細血管網が形成されている。 したがって2mm以上離れると酸素や栄養の供給が不足するようになる。そのため、これ以上がん組織が大きくなるためには、血管ががん組織内に入る必要がある。 造影剤を動脈内に注入してレントゲン写真をとると，左のように腫瘍全体に造影剤が染まって見える。これらが腫瘍血管と呼ばれている。 　これだけ血管があるのだから，十分量の酸素と栄養が供給されていると考えられるが、血流が遅いから染色されると考えると、時間あたりの動脈血供給量は少ない。 図４９．がん組織の腫瘍血管 Adamらの文献（Head Neck, 21:149, 1998）より引用 Normal tissue 正常皮下組織 Tumor tissue 癌組織 図５０．正常組織とがん組織の酸素濃度 Adam MF, et al. Tissue oxygen distribution in head and neck cancer patients. Head Neck, 1999, 146-153より改変 (A)　低酸素環境下でのVEGF産生 (B)　血管新生因子と阻害因子のバランス VEGFタンパク VEGF遺伝子 HIF-1 血管新生因子 血管新生阻害因子 図５１．血管新生のメカニズム 低酸素になると低酸素誘導転写因子（HIF-1）が核内に移動し、VEGF遺伝子の転写亢進、タンパク産生が亢進する。 低酸素下で血管新生因子（VEGFタンパク）が産生されると、血管新生因子が阻害因子を凌駕するようになって、血管新生へ向かう。 １．がん組織が大きくなると低酸素になるため、HIF-1が活 　　性化する。 ２．HIF-1によって数多くの血管新生因子タンパクが作られ 　　る。 ３．血管新生が起こるが、秩序だっていないために欠陥の 　　ある血管ができる。 ４．そのため、血管がたくさんできるが、いつまでたっても酸 　　素不足の状態が続く。 ５．HIF-1の下流には、がん細胞の運動を高める因子もあり、 　　転移が促進される。 がん細胞では、かなりの細胞にてテロメラーゼが活性化しており、増殖ストップはしにくくなっている。しかし、腫瘍内分化も起こり、分化に伴って遺伝子のサイレンシングもおこり、老化する細胞が出てくる。一方すべての細胞が分化して老化してはがん組織が大きくなれないため、正常組織と同様に幹細胞が存在する可能性がある。 長期維持 幹細胞 前期 前駆細胞 後期 前駆細胞 分化した細胞 分化の方向性 がん化の可能性の大小 脱分化 図５２．幹細胞、前駆細胞とがん化 自己複製 ニッチで静的 増殖分画 分化方向の決定 分化 短期維持 幹細胞 がん化には、ある程度の分裂能をもった幹細胞や幼弱な前駆細胞レベルの細胞ががん化すると考えられる。このレベルの細胞では、不均等分裂が起こり、片方は分化するが、もう片方は未熟なままで残る。がん細胞においても幹細胞の存在が