人用基因治疗制品总论（公示稿）.PDFVIP

1 人用基因治疗制品总论（公示稿） 2 1.概述 3 基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为 4 DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补 5 偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。 6 依据载体的不同，可将基因治疗制品分为以病毒为载体的基因治疗制品，以质粒 DNA 7 为载体的基因治疗制品，以及以细菌为载体的基因治疗制品，其中以病毒和质粒DNA 为载 8 体的基因治疗制品为常见。 9 本总论是对基因治疗制品生产和质量控制的通用性技术要求，重点针对以病毒和质粒 10 DNA 为载体的基因治疗制品，用于基因修饰细胞（在输入受试者或病人之前用基因治疗载 11 体进行离体或体外修饰的自体或异体体细胞）的载体也适用于本总论，具体品种还应结合制 12 品本身的特性制定相关要求。 13 2.制造 14 2.1 基本要求 15 人用基因治疗制品的制造主要包括生产用起始原材料、原材料和辅料的控制，载体的 16 制备，目标成分的提取、纯化和制剂等过程。生产过程中使用的菌毒种和动物细胞基质应符 17 合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检 18 定规程”的相关要求。使用的原材料和辅料应符合“生物制品生产用原材料及辅料质量控制 19 规程”的相关要求。应采用经过验证的生产工艺进行生产，并对生产工艺全过程进行控制。 20 2.2 载体的设计与构建 21 应基于制品的临床有效性和安全性选择最优的载体设计与构建方案。通常基于基因治 22 疗制品的作用机制，如通过编码功能性蛋白质的转基因表达，或采用RNA 干扰、小RNA 或 23 基因编辑等方式，采用基因沉默、外显子跳跃、基因调控或基因敲除等方式修复、添加或删 24 除特定的基因序列，进行载体的设计与构建。 25 基因治疗制品中使用的载体可以设计为靶向特定组织或细胞，或删除与毒力、致病性 26 或复制能力相关基因的病毒，以确保制品的安全性。 27 用于基因治疗制品的常见的载体系统是病毒载体和质粒 DNA 载体，病毒载体可为非复 28 制型、条件复制型或复制型，每种类型在设计时都应针对安全性方面进行特别考虑。采用非 29 复制型载体要选择尽可能少产生复制活性病毒或能够有效避免辅助病毒风险的方法。质粒 30 DNA 载体应考虑抗生素抗性基因可能给病人带来的风险和危害，且不得使用氨苄青霉素抗 31 性基因。 32 2.3 起始原材料 33 用于基因治疗制品生产的起始原材料主要包括生产用细胞、细菌或病毒种子。用于生产 34 的细胞、细菌或病毒种子的来源和历史应清晰，应建立至少两级细胞库和/或细菌/病毒种子 35 批系统。 36 应对所有起始原材料进行充分鉴定并建立明确的质量控制要求，确保无细菌、真菌、病 37 毒和支原体等微生物污染。应保证起始原材料的遗传稳定性，并基于细胞库/种子批经长时 38 间培养或多次传代后产物的完整性和一致性，以及其表型和基因型特征等确定生产用细胞库 39 /种子批的最高限度代次。 40 以下是对生产用起始原材料质量控制的一般要求，对不同的制品和生产工艺还需结合具 41 体情况考虑。 42 2.3.1 病毒种子批 43 病毒种子批的质控项目应包括鉴别（基因扩增、限制性酶切图谱和免疫血清学检测等）、 44 病毒滴度、治疗序列的转录/表达、治疗序列或表达产物的生物活性、无菌检查（细菌和真 45 菌）、支原体检查、外源病毒因子、复制型病毒（制品本身为复制缺陷型或条件复制型）等。 46 外源病毒因子应符合 “外源病毒因子检查法”的相关要求，同时还应对种子批历史传代过 47 程中可能污染的特定外源病毒因子进行检测。除另有规定外，应对病毒基因组的完整序列进 48 行分析，或至少应确认重要区域（如治疗和调控元件，以及被人为修改的任何区域及其侧翼 49 至少0.5kb 内的区域）的序列与理论预期相符。应证明生产用病毒种子批的遗传稳定性、目 50 的基因表达稳定性和生产稳定性。 51 2.3.2 哺乳动物细胞库 52 生产/包装细胞系进行的检测应包括鉴别及纯度、基因