课件：COD的发病机制和定义.ppt

* * 说明： COPD应用β2受体激动剂治疗，其支气管扩张作用稍差。 * 说明： COPD应用β2受体激动剂治疗，其支气管扩张作用稍差。 * 说明： COPD应用β2受体激动剂治疗，其支气管扩张作用稍差。 * 说明： COPD应用β2受体激动剂治疗，其支气管扩张作用稍差。 * * 思力华的核心信息：COPD维持治疗的首选用药 * 阿托品是有叔铵结构的化合物, 而异丙托溴铵及塞托溴铵均为季铵结构化合物. 两者区别在于其氮原子的原子价不同, 进而影响其结合能力. 相对于阿托品,异丙托溴铵及塞托溴铵带正电, 不易穿透血脑屏障, 全身不良反应轻,季铵结构化合物难以从消化道吸收进入血液循环, 这也是两者安全原因所在. 异丙托溴铵及塞托溴铵化学结构主要区别在于塞托溴铵含有亲脂性强的(含硫)噻吩环结构 (五碳环壮结构中一碳原子被硫原子替代) * 在COPD中，胆碱能神经系统是决定静息状况下支气管平滑肌张力的主要因素。 在人类气道中，迄今已发现3类毒蕈碱受体亚型(M1-M3)，各种受体亚型具有不同的生理功能。 不同毒蕈碱受体亚型的调节功能如下所述9 M1-受体位于副交感神经节，有助于神经节中的信息传递，促进气道胆碱能神经反射。阻断M1-受体可导致支气管扩张，并削弱反射性支气管收缩效应 位于节后神经突触前膜的M2-受体对乙酰胆碱释放具有抑制作用。阻断M2-受体可促进乙酰胆碱分泌，导致支气管收缩 M3-受体位于气道平滑肌及粘液腺的突触后膜上，在人类中可介导乙酰胆碱介导的支气管收缩和粘液分泌。阻断M3-受体可导致支气管扩张   Barnes PJ. New developments in anticholinergic drugs. Eur Respir Rev. 1996;6:290-4. * 研究人员在中国仓鼠细胞中克隆出人类毒蕈碱受体，并据此就噻托溴铵对不同毒蕈碱受体的不同药代动力学特征进行了研究10 噻托溴铵和异丙托溴铵与毒蕈碱受体解离半衰期的不同体现在：噻托溴铵对毒蕈碱受体亚型具有选择性阻断作用。此外，噻托溴铵与M1和M3-受体的解离时间较异丙托溴铵长100倍 噻托溴铵和异丙托溴铵与M2-受体的解离速度明显快于M1及M3-受体 噻托溴铵和异丙托溴铵对不同受体亚型的解离半衰期为M3 M1 M2。噻托溴铵的长效性源于其与M3-受体的缓慢解离  Disse B, Speck G, Rominger K, et al. Tiotropium (Spiriva?): Mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci. 1999;64:457-64. * 噻托溴铵在临床上的长效性源于其药理学效应维持时间较久11 在为期6周的双盲试验中，121位患者随机分入“噻托溴铵(18 μg) 9 AM给药组”、“噻托溴铵(18 μg)9 PM给药组” 以及安慰剂对照组 在为期1周的导入期结束后首剂给药之前以及为期6周的治疗结束后的24小时内，每隔3小时对FEV1 反应进行测定 在24小时内，无论是晨间还是夜间给药，噻托溴铵对FEV1 的改善作用均显著优于安慰剂。上图还显示，安慰剂组在3AM至6AM期间的FEV1 有所下降，而噻托溴铵可缓解上述FEV1 凌晨下降趋势 Calverley PMA, Lee A, Towse LJ. Effect of tiotropium bromide on circadian variation in airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2003; in press. * This slide shows the FEV1 response over 1 year in the placebo-controlled trials The FEV1 improvements were sustained for the duration of the 1-year trials. Time points from day 1 to day 344 are illustrated on this graph. There is no evidence of tolerance over time. Note the improvement in trough FEV1. Trough FEV1 is defined as the mean of the two FEV1 measurements taken at 1