临床药代动力学研究.pptVIP

药物排泄试验 目的： 探讨药物排泄途径, 排泄总量, 排泄高峰, 排泄终点的规律和特点。 大鼠, 一种有效剂量 内容: 粪便, 尿和胆汁排泄试验 主要排泄途径、排泄速率和排泄量(至药物排泄结束为止)。 注意原形药排泄累积总量占剂量的百分比, 物料平衡问题。 是否存在肝肠循环, 胃肠循环等现象。 药物生物转化(代谢) 如原形药在体内生成大量具有药理活性代谢物, 并其排泄总量 50%时, 则应进行初步药物代谢试验 代谢部位。 代谢途径和药物代谢酶。 主要代谢物M1, M2, M3…..等。 如为前药, 要确定主要代谢物的化学结构, 代谢物合成, 药理活性和PK试验。 药酶诱导和抑制作用 测定药物对肝微粒中P450总量的影响. 肝微粒体酶促动力学试验(应用巳知被CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6和 3A4等药酶催化的药物进行试验) 或药酶抗体反应试验, 研究: *药物代谢酶。 *药酶诱导作用。 *药物抑制作用。 CYP 典型底物 Km IC50 Ki 1A2 非那西丁 54 1000 519.2 2A6 双香豆素 0.34 1000 253.7 2C9 甲苯磺丁脲 120 532 290.2 2C19 S-美芬妥英 36.1 1000 419.3 2D6 异喹胍 57.5* 53.3 * 39.9* 2E1 氯唑沙宗 30.4 146 55.2 3A4 红霉素 55.8* 56.5 * 39.1* 药酶诱导作用和抑制作用 讨论和结论 除试验结果小结外, 应结合药效学和毒理进行分析讨论. 如: 吸收规律, BA。 消除动力学规律。 性别, 进食及用药持续时间对药代的影响。 药物蛋白结合率、组织分布亲和力和药效, 毒性的相关性。 排泄和吸收的平衡, 蓄积性。 代谢特点, 和药效, 毒性相关性, 相互作用等。 新药、新制剂的生物利用度/生物等效性试验研究 * 生物利用度(Bioavailability,BA)是以药物浓度-时间曲线下面积(AUC)为基础, 反映药物在体内的吸收程度和速度. 绝对生物利用度: F=AUCpo/AUCiv×100% 相对生物利用度: F=AUC(试验制剂)/AUC(参比制剂)×100% * 生物等效性(Bioequivalancy,BE)是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下, 其体内吸收程度和速度无显著性差异. BA和BE的意义和应用 确定新药的给药途径. 确定新药的剂型(包括处方的筛选). 新剂型, 特殊剂型的研究(缓、控释制剂, 脂质体制剂等). 仿制制剂的研制(制剂工艺, 药物粒径等). 不同条件下,同一药物在体内吸收程度和速度的比较, 说明各种因素对药物吸收和血药浓度的影响,以指导临床用药. 如进食, 食物, 疾病, 药物相互作用等. 生物利用度试验-- 临床前(动物)生物利用度试(生物药剂学) 血药浓度检测方法同前。 受试对象: 动物- Beagle 犬(6只), 大鼠等。 3. 药物制剂: 受试制剂-研究的制剂。 4. 参比制剂-巳批准上市的主导药物剂型。 5. 试验设计: 通常采用两制剂双周期交叉试验(二种制剂)或3×3拉丁方试验设计(三种制剂)。 剂量: 一般应用有效剂量. 不同剂型(制剂)和研究目的, 试验内容要求不同: *普通制剂: 单剂量给药交叉试验。 *特殊剂型, 缓, 控释制剂: 单剂量或多剂量给药交叉试 验。 第1周期 第2周期 A组 test reference B 组 reference test 其间清洗期约1-2周 药代参数估算 单剂量试验主要药代参数: 用房室模型或非房室模型求药代参数, 但其中 a) AUCo-t 以梯形法计算。 b) AUCo-∞ 按下式计算: AUCo-∞=AUCo-t+Ct/λz 2. t为最后一次采血时间; Ct为末次的药物浓度, λz为药-时曲线末端部份求得的消除速率常数. 3. Cmax和Tmax 以实测值表示。 4. 生物利用度: F%=AUCT/AUCR×100% 多剂量生物利用度试验