药物安评研究的设计总结评估关注点探讨袁伯俊等第二军医大.ppt

例2.***iv犬6个月长毒试验血清ALT变化表 (nmol/s/L，n， ±S) 组别 d0 d30 d60 d90 d120 ● ● ● ● 对照组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 *个体数据表可附后 例3.***ig大鼠6个月长毒试验食量动态变化（图） 例4. ***ig大鼠6个月长毒试验体重动态变化（图） *曲线图可用●○■□▲△ 摘要（详细） 题目：****iv 对Beagle犬3个月长毒试验 内容：药名、剂量及分组、给药途径、 方法、给药周期、动物及数量、 主要观测指标、结果、结论 另有QA和SD的声明 影响研究可靠性和造成研究工作 偏离实验方案的异常情况的说明 温湿度不符合要求 检测指标增加 试剂更换厂家 动物异常死亡 动物体重不符合要求 检测过程中仪器发生故障 检疫期时间与实验方案不一致 …… 实验结果、讨论和结论 实验结果 临床症状应包括观察动物的外观，行为，活动，步态，精神，食欲，大、小便，皮毛，体重变化，有无死亡等。毒性反应的描述应具体到每只动物，包括毒性反应的性质、开始的时间、持续的过程、恢复或死亡的时间、量毒关系、时毒关系等。 实验结果 血液生化尿液指标：啮齿类均值很重要，非啮齿类单个动物的数据更有意义。有统计学差异的数据是否在实验室正常范围内，有否量-效依赖，是否时-效相关，停药时能否恢复，具体指标具体分析 实验结果 病理诊断结果：最好能半定量或定量、详细描述各组织脏器的具体变化，分清自发感染、操作损伤还是药物引起，阳性结果应具体到单个动物，提供异常病变的彩色病理照片，可能时应提供统计结果 脏器绝对重量 脏器相对重量（g/体重,g/脑） 中毒症状或死亡原因分析 阳性指标的分析 毒性靶器官的判定 对临床应用的参考价值 详细分析实验结合三者之间的关系 临床症状 血液生化 病理检查 讨论的重点 讨论的原则 认真分析比较实验结果、文献资料和动态报道 综合考虑临床、生化、病理和毒代结果 去粗取精、去伪存真，准确判断真假阳性 科学客观、实事求是系统分析毒性结果 讨论注意点 正确理解均值数据和单个数据的意义 啮齿类：均值的意义大于单个数据 非啮齿类：单个数据更有意义，自身对照需重视 综合考虑数据的统计学意义和生物学意义 对异常数据进行合理解释 对数据的正常范围要有说明 1、应注意正确理解试验数据的意义 2、正确判断毒性反应 关注毒性反应的量-毒关系、时-毒关系 考虑毒性变化幅度、性别差异 判定毒性反应的性质、可逆程度、起始时间 综合考虑多项毒理学指标的检测结果， 分析其中的关联和可能作用机制， 参考药效和毒代研究结果 3、推测动物反应对临床试验的意义 实验动物和人对药物反应存在种属差异 动物试验剂量大，与临床用药相差甚远 动物试验难以预测人群的特异质反应 有些毒性反应目前在动物上难以检测 鉴于以上原因，动物实验的结果一般不会完全再现于人体临床试验。但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行药物评价时必须首先假设人最为敏感，动物毒性实验中的毒性反应将会在临床试验中再现。 确定安全范围 描述主要毒性反应 判定可能的毒性靶器官 预测临床监测重点 结论的内容 参考文献 指导原则 相关参考书 主要文献 总结撰写时注意点 表格设计要简单清晰明了 内容相对独立不繁多 量效清楚组间比较 时效关系自身对照 存在性别差异的指标分别处理 专门符号表示要正确 数字定位要准确 实验方法、检测指标和频度等内容要与实验方 案一致 委托外单位开展的实验项目要加以说明 对于偏离实验方案和影响研究可靠性的异常情况要在总结报告中说明 总结撰写时注意点 例5.某一药物对大鼠指标变化 项 目 一（n＝10） 二（n＝10） 三（n＝120） 对照组 74.4±5.8 74.4±15.8 74.4±15.8 给药组 80.6±6.7 80.6±16.7 80.6±16.7 P ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 例6、***ig对犬长毒BUN的变化（n=6） 对照 低 中 高 d0 2.50±0.38 3.48±2.03 4.07±2.04 4.56±1.36** d15 3.64±0.84 3.58±1.27 4.64±1.73 5.15±1.06* d30 3.72±0.67 4.74±1.23 5.26±2.27 5.56±1.09** 恢复 3.68±0.35 5.43±0.76 4.69±0.25 5.47±1.32 *均为与对照组比，恢复期n=2 例7、