肺癌的分子靶向治疗学习.pptVIP

EGFR-TKIs耐药的原因 药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量 新生的EGFR耐药基因：外显子20 (插入/T790M) 凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关 其他可能的机制： 内在因素：肿瘤内遗传异质性： ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1 外生性因素： 29%的原发耐药肺癌有HGF过表达 白介素6/JAK2/STAT3通路的激活 Ohashi K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1070-1080. EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略 新药 化疗 持续EGFR-TKI +化疗 局部治疗 放疗，手术 T790M突变 Met扩增 PIK3CA SCLC HER2扩增 MAPK1扩增 AXL表达 EGFR突变型NSCLC 耐药 EGFR TKI T790M MET扩增 HGF过表达 其他 T790M 不可逆EGFR-TKI 突变特异性TKI MET MET-TKI+EGFR-TKI MET-MAB+EGFR-TKI 其他 抗HGF AB+EGFR-TKI 不可逆EGFR-TKI+C225 HSP90抑制剂 T790M耐药：第三代EGFR-TKI 研究 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 Dacomitinib AZD9291 CO-1686 野生型EGFR ++ +++ + 突变型EGFR +++ +++ +++ EGFR“门卫” 耐药突变(T790M) - ++ +++ 对活化突变有效 但耐药性增加 剂量限制性毒性 阻止了剂量递增 以抑制T790M AZD9291治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC的临床活性 队列1 20 mg 队列2 40 mg 队列3 80 mg 队列4 160 mg 队列5 240 mg T790M+ T790M- 1线 EGFR突变阳性 活检 Tablet T790M+ T790M- 1线 EGFR突变阳性 活检 T790M+ T790M+ T790M- T790M+ 6个研究组 剂量递增 未根据T790M状态预选 扩大队列 根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认 或仅由中心实验室检测 研究设计及主要入组标准： 既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制 EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI 剂量扩展：在最近一次治疗(EGFR-TKI或化疗)疾病进展后取新的活检样本并确认肿瘤T790M突变状态(+/-) 允许入组稳定且无症状的脑转移患者(至少4周不需要激素治疗) 主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性 次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效 JannePA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009. AZD9291：T790M+亚组的ORR (中心检验) 任何剂量均未观察到剂量限制性毒性，未能明确MTD，不同种族间的毒性无差异 JannePA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009. 靶病灶自基线最大变化(%)(T790M+可评估患者，扩大队列[N=107]) ORR=64% (69/107) DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107) 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 20mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD 全组：ORR 53%(109/205); DCR 83%(171/205) T790M-亚组：ORR 22%(11/50); DCR 56%(28/50) AZD9291：T790M状态与PFS 时间(周) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 PFS T790M+ (95% CI) T790M- (95% CI) JannePA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009. 肺癌的其他靶向药物 TKI耐药策略 10. Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019. * * * * 这些EGFR野生型的患者一线尝试TKI，治疗有效率只有可怜的1.1%，远不如化疗有效，将会错失疾病缓解的最佳时机 * * * * 非小细胞肺癌的分子靶向治疗 晚期NSCLC的治疗：我们走过的路 1970 1980 1990 2000 中位生存 (月) 12+ ~ 6 ~ 2 - 4 BSC 铂类单药化疗 双药联合化疗 靶向治疗 化疗+靶向治疗 卡铂*1989 厄洛替尼 培美曲塞 2004 泰索帝二线 1999 紫杉醇 吉西他滨