食品中外源外源化学物的致癌作用.PPT

* 四、 细胞程序性死亡（PCD）与致癌过程 细胞死亡 细胞程序性死亡（PCD）：细胞凋亡 细胞坏死 细胞坏死：由于某些外界因素，如局部贫血、持续高热、物理与化学性损伤等，造成细胞膨胀、胞膜破裂及内容物外溢，最终导致细胞崩解死亡。常引起炎症反应，在愈合过程中常伴随组织器官的纤维化，形成瘢痕。 * 四、 细胞程序性死亡（PCD）与致癌过程 在外源性或内源性因素作用下，体内细胞的突变频率相当高，若无适当的清除机制，肿瘤发生率将非常高，PCD可能是清除这类突变细胞或癌变细胞的途径之一。 PCD是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程，也常常被称为细胞凋亡，是指细胞内由于受到某种基因调控时所采取的一种主动的有序的死亡方式。 无炎症反应，不遗留瘢痕。 * 五、DNA修复与致癌过程 DNA损伤 修复机制 清除机制 PCD可能是清除途径之一 正确修复 易错修复 突变 DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤 * 前致癌物 终致癌物 活化 正常细胞 致癌物-DNA加合物 DNA复制错配修复失败 DNA修复 细胞死亡 细胞含错 配碱基 启动细胞 良性肿瘤细胞 恶性肿瘤细胞 转移 促长 进展 化学致癌过程的主要阶段 修复 * 外源化学物 与人体接 触包括各 种途径 非遗传毒 性化学物 直接或间接诱导 有丝分裂、促进 细胞过度增殖 引发细胞 绝大多数经代谢解毒 排泄 少数经代谢活化 终致癌物 作用于生 物大分子 DNA加合物形成、癌基因与抑癌基因的改变 直接致癌物 癌前病变 肿瘤 逃避宿主的免疫监视 促癌物 DNA损伤修复 多阶段致癌 理论图解 * 已鉴定的人类主要环境致癌因素 ? 化学致癌物：如香烟烟雾中的化学致癌物 ? 饮食中的污染物：如黄曲霉毒素B1 ? 物理因素：如紫外线、石棉、氡 ? 致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、人乳头状 瘤病毒、人乙肝和丙肝病毒 ? 某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光、 过度脂肪摄入等 * 三 化学毒物致癌性的判别 1. 短期试验 2. 哺乳动物长期致癌试验 3. 人群流行病学观察 * 1. 短期试验 （1）致突变试验 化学物的致突变性与致癌性相联系，即大多数化学致癌物具有致突变性，而大多数非致癌物无致突变性。 优点：可检出遗传毒性的致癌物。 缺点：无法检出非遗传毒性致癌物（假阴性）和具有遗传毒性的非致癌物（假阳性）。 三 化学毒物致癌性的判别 * 1. 短期试验 （2）细胞转化试验 细胞转化是指受试物与正常细胞在体外接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发生变化，发生与癌细胞相似的过程。 优点：可检出遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。 缺点：细胞发生形态转化，其结局不一定形成肿瘤，阳性结果提示受试物具有致癌的可能性，但它不能代替动物试验作出肯定的结论。 三 化学毒物致癌性的判别 * 1. 短期试验 （ 3）哺乳动物短期致癌试验（20~30周） 小鼠肺肿瘤诱发试验 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验 大鼠肝转变灶试验 三 化学毒物致癌性的判别 它是在有限的短时间内完成而不是终生，其观察的靶器官也限定为一个而不是全部器官和组织。迅速发展的原因： 大量新生物不断出现，长期动物试验或流行病学调查不能满足； 利用致突变试验的筛选又必然漏去非遗传毒物。 * 2. 哺乳动物长期致癌试验 （1）动物选择：刚断乳大、小鼠，雌雄各50只。 （2）剂量设计与分组：同慢性毒性试验。 （3）试验期限与染毒时间：一般小鼠最少1.5年，大鼠2年。 （4）结果的观察、分析和评定： A 肿瘤发生率：肿瘤发生率(％)＝(实验结束时患肿瘤动物总数/有效动物总数)×100％ B 潜伏期： 通常用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组潜伏期。 三 化学毒物致癌性的判别 * 三 化学毒物致癌性的判别 3. 人群流行病学观察 （1）接触标记 检查在细胞、组织或体液内某些致癌物的含量，用以衡量接触的水平。 （2）生物效应标记 反映致癌物对于靶子或相类似部位所造成的损害，这些损害可能与肿瘤有关。 * 三 化学毒物致癌性的判别 3. 人群流行病学观察 （3）敏感性标记：衡量致癌物反应性个体差异的标记。 可用于检测肿瘤高危个体。 图4-1　FAT对LLC移植瘤生长的影响A: Control; B: FAT（30 mg·kg-1·d-1） A B 2.福安泰（FAT）对LLC组瘤重、肝重及相对肝重的影响 图4-2　FAT对Lewis肺癌自发性肝转移的抑制作用 A: