由单个基因突变引起的癫痫.ppt

TSC1和TSC2的杂合子突变导致结节性硬化，表现为常染色体显性遗传，以皮肤色素脱失斑和心脏、肾脏、肺和大脑等多器官出现肿瘤为特征。 * * * * * * * * * * * * 在KCNT1基因突变导致癫痫综合征发现之前，在功能药理学研究中发现这两个钾离子通道阻滞剂（奎尼丁和伯普地尔）对KCNT1的特异性作用 非洲爪蟾（zhaochan) 讨论了疗效差异的多种解释包括用药的年龄和突变通道的电生理特性，学者提出在应用奎尼丁前先评估特异基因突变的效应 * * * * * * 、、、、、 * 通过临床遗传学研究，例如双生子研究和家族聚集研究，在一大组常见癫痫患者中，遗传因素的重要性已得到充分证实。 * KCNT1：钾通道阻滞剂 Reif PS, Tsai MH, Helbig I, et al. Precision medicine in genetic epilepsies: break of dawn? Expert Rev Neurother. 2017 Apr;17(4):381-392. 钾通道阻滞剂被提出作为潜在的治疗方法。 奎尼丁（quinidine） 伯普地尔（bepridil） 奎尼丁是一种抗疟疾、抗心律失常的药物，对KCNT1具有特异性的抑制作用。 最近对非洲爪蟾卵母细胞的研究表明，KCNT1突变的功能获得效应显著降低。 一些发表的书刊表明某些EIMFS病例应用钾通道阻滞剂癫痫发作频率显著降低，但也报告了治疗失败的病例。 伯普地尔是一种抗心绞痛药物和钙通道阻滞剂，对KCNT1具有额外的特异性作用。 体外功能研究显示，与EIFMS相关的两种突变中，通道电流的浓度依赖性降低。 目前的结果表明奎尼丁(潜在的精准药物治疗)和伯普地尔(假设的精准药物治疗)在一些KCNT1突变的患者中是一种有希望的精准药物治疗方法，但是需要在更大的患者群体中进行进一步的研究来阐明它们的有效性。 * KCNA2 Reif PS, Tsai MH, Helbig I, et al. Precision medicine in genetic epilepsies: break of dawn? Expert Rev Neurother. 2017 Apr;17(4):381-392. KCNA2编码 电压依赖性 钾通道亚单位 (Kv1.2)： 首次在动物模型中被确定为能引起癫痫发作 随后，在癫痫性脑病患者（癫痫发作起始在5-17个月）中发现 KCNA2突变 临床特征包括发热或无热的癫痫发作，常常为局灶性癫痫发作，智力障碍，共济失调和肌阵挛。 观察到显性负效应突变导致功能丧失和功能获得效应突变。 在显示功能丧失的病例中，癫痫发作在4-15岁之间缓解，而功能获得性的患者表现为持续性癫痫发作和更严重的癫痫综合征。 * KCNA2：4-氨基吡啶 Reif PS, Tsai MH, Helbig I, et al. Precision medicine in genetic epilepsies: break of dawn? Expert Rev Neurother. 2017 Apr;17(4):381-392. 阻断功能获得突变患者的Kv1.2通道可能是一种合理的精准医疗方法。 在体外，Kv1.2可以被4-氨基吡啶阻断，这是一种用于治疗间歇性共济失调和多发性硬化症的药物，用于改善相关的运动和步态障碍。 使用4-氨基吡啶治疗 KCNA2 功能获得突变的单个患者，但结果的数据尚未发表(假设的精准药物治疗)。 * GRIN2A/2B Reif PS, Tsai MH, Helbig I, et al. Precision medicine in genetic epilepsies: break of dawn? Expert Rev Neurother. 2017 Apr;17(4):381-392. GRIN2A和GRIN2B编码N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的GluN2A和GluN2B亚基，该受体由GluN1和GluN2亚基组成异四聚体。 NMDA受体在兴奋通路中起重要作用，对突触形成和突触可塑性有重要影响。 GluN1代表甘氨酸的结合位点，GluN2通常由谷氨酸激活。 * GRIN2A/2B Reif PS, Tsai MH, Helbig I, et al. Precision medicine in genetic epilepsies: break of dawn? Expert Rev Neurother. 2017 Apr;17(4):381-392. GRIN2A和GRIN2B的致病突变可在癫痫、精神疾病和智力发育迟缓中发现。 癫痫的表型谱范围从有自发缓解的轻型癫痫综合征，如儿童良性癫痫伴中央-颞取棘波（