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动脉粥样硬化血脂干预策略 ——探索、发现、回归 以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立 遗传与环境因素相互作用的结果 血管内皮损伤为始动环节 LDL为必备条件 炎症参与全过程 他汀，14年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位 Topol EJ ，2004 新英格兰医学杂志述评： 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。 ——Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564 2008的血脂学探索 ENHANCE Study:家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀 ENHANCE：依折麦布+辛伐他汀对动脉粥样硬化进程的影响 研究设计：随机、双盲、平行组研究 ENHANCE：依折麦布+辛伐他汀尽管能显著降低LDL-C，但主要终点无额外获益 ENHANCE：结论 “在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布/辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管可以更大幅度降低LDL-C和CRP，但两组间IMT的改变无显著性差异。” 《新英格兰医学杂志》同期述评，探讨EHANCE研究的意义 ENHANCE研究结果的启示 一: ENHANCE不具备替代终点成立的关键条件: 斑块的进展或消退，富含脂质的粥样斑块，与ASAP比,内膜厚度,接受他汀治疗 二:设计失败的试验,而非选择了失败的药物:是一项设计失误所致的失败研究, cIMT反映的不是典型的动脉粥样硬化,而是动脉硬化. 三: ENHANCE研究的终点是影像学结果而并非临床转归。 四：在新的治疗药物出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石,他汀作为一线治疗，可应用至其可能的最大剂量 SEAS:辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者的主要终点显著获益 主要心血管事件：心血管疾病死亡，主动脉瓣置换术，非致死性心梗，主动脉狭窄引起的充血性心力衰竭，冠脉旁路移植，PCI，因不稳定型心绞痛住院，非出血性卒中 根据计划，试验至发生464个主要事件或至少随访4年后结束 共688 例患者有一个主要事件 依折麦布/辛伐他汀组 333 例 vs. 安慰剂组 355例 HR 0.96 (0.83-1.12) 2008的血脂学发现 2008的血脂学探索 在抗动脉粥样硬化新靶点探索中，CRP受到的关注最多 阿托伐他汀积累证据：探索CRP与动脉粥样硬化的关系 REVERSAL进一步分析提示：降低相同LDL-C，CRP降低越多，斑块逆转越多 PROVE IT研究提示：降低相同LDL-C，CRP降低越多，获益越多 PROVE IT进一步分析同时显示：立普妥组44%患者实现了LDL-C和CRP双达标 更多LDL-C和CRP双达标：或许有助于解释为何PROVE IT中立普妥组心血管获益更多 MIRACL研究：立普妥强化治疗减少ACS后早期事件 MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多、更早获益的原因 PROVE IT、REVERSAL带给人们的思考 CRP在动脉粥样硬化中扮演何种角色 预测因子？or 干预手段？ JUPITER研究主要结论 在健康不伴有高脂血症但高敏C反应蛋白水平明显升高的人群中，瑞舒伐他汀20mg/天显著降低主要心血管事件的发生率。 JUPITER研究提示他汀防治动脉粥样硬化应该再前移 临床实践中，CRP的广泛应用尚存障碍 指南对CRP的广泛应用尚存疑虑 2003年CDC/AHA推荐：目前的证据支持将CRP作为动脉粥样硬化疾病的检测指标 1.0mg/L 低危 1.0-3.0mg/L 中危 3.0mg/L 高危 其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病预防指南更新、中国成人血脂异常防治指南更新)：强调更积极干预LDL-C的同时，均尚未将CRP作为干预点 尚需更多进一步的研究结果 2008的血脂学发现 总结 LDL-C是动脉粥样硬化重要的危险因素，他汀是干预LDL-C的最有效手段，是动脉粥样硬化防治的基石 临床实践中要选择循证证据最充分的他汀 争论还在继续： 理性看待CRP的实践应用 CRP的预测价值 尚有一些研究未观察到CRP与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否被高估？ CRP能否增加现有危险评估(如Framingham评分)的预测价值？ CRP的适用人群 CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？ CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？ CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色 Marker(炎症指标)，还是Maker(罪魁祸首) 针对CRP的治疗 特异性的CRP拮抗剂？ …… Circulation 2003;107;499-511 理性看待LD