个体化治疗与UGT1A1.pptVIP

当开普拓剂量大于260mg/m2时，CR+PR可达67%，TTP及PFS高达16m，均高于三药方案FOLFOXIRI 伊立替康的剂量强度疗效 UGT1A1 6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的 最多600 mg/m2 单药Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m2 应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗 HD FOLFIRI mCRC一线治疗 (260 mg/m2) RR: 57% 缓解持续时间: 11 m TTP: 9 m OS: 22 m R0切除: 28% 中位DI: 117 mg/m2/w Ducreux M. et al Oncology 2008 17-24 UGT1A1与开普拓小结 UGT1A1 *28/*28 (7/7) 与毒性增加相关 胆红素水平可能与UGT1A1基因型有关，并有可能可间接或直接预测不良反应 不同基因型患者的药代动力学不同 亚洲人UGT1A1 *28/*28 (7/7) 基因携带者显著少于白种人 UGT1A1 *1/*1 (6/6) 与UGT1A1 *1/*28 (6/7) 可能从增加剂量中获益 UGT1A1基因检测使得开普拓增加剂量成为可能 基因指导下伊立替康治疗CRC患者的剂量 野生型 杂合子型 纯合子型 转移性结直肠癌患者 UGT1A1基因表型检测 高剂量或标准剂量伊立替康 标准剂量伊立替康 低剂量伊立替康 1、由于开普拓上市时的一期剂量爬坡实验未进行基因分型，是否导致了开普拓的剂量在6/6型及6/7型患者中被低估； 2、个体化治疗时代，UGT1A1基因检测是否可以指导患者使用更加合适的剂量，从而为患者争取到更佳的治疗效果； 3、如何探索更合适的剂量？ 讨论 * * No therapy has improved PFS or OS combined with 1st line FOLFOX and 2nd line FOLFIRI in a phase 3 trial Amgen Corporate Template * * * * * * * Levene方差齐性检验 * * UGT1A1基因与个体化治疗 转移性结直肠癌诊疗的近期进展 近年来靶向药物的出现使得转移性结直肠癌的治疗药物变得丰富 FOLFOX及FOLFIRI化疗方案仍然是治疗的基石 在单药或联合化疗中卡培他滨可替代静脉应用5FU 总体上，缓解率、PFS及OS得到改善 近期单克隆抗体的疗效在较早阶段治疗中被验证 生物标记物与药物基因组学特征的发展使得“个体化”治疗成为可能 结肠癌的治疗药物 5FU/LV -推注 -连续输注 卡培他滨 优福定/LV 伊立替康 奥沙利铂 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 瑞戈非尼 …….. DPD UGT1A1 KRAS 近十年来总生存获益逐步改善 0 5 10 15 20 25 Saltz, NEJM 2000 5-FU 推注 Douillard, Lancet 2000 5-FU静滴 Saltz, NEJM 2000 IFL Douillard, Lancet 2000 FOLFIRI Goldberg, JCO 2004 FOLFOX Hurwitz, NEJM 2004 IFL + 贝伐珠单抗 Tournigand, JCO 2004 FOLFIRI 后序贯FOLFOX Douillard, JCO 2009 FOLFOX + 帕尼单抗 VanCutsem, NEJM 2009 FOLFIRI + 西妥昔单抗 OS (月) Saltz JCO 2008 FOLFOX + 贝伐珠单抗 23.9 23.5 转移性结直肠癌的化疗基石 FOLFOX 或 FOLFIRI ? 口服或静脉氟尿嘧啶类? 我们有可能进一步提高疗效吗? 进一步提高疗效之——同时联合三种有效药物：FOLFOXIRI? . Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676 ?2007 by American Society of Clinical Oncology 三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC . Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676 ?2007 by American Society of Clinical Oncology FOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效 缓解率: FOLFOXIRI: 66% FOLFIRI: 41% R0切除率 (仅肝转移.): FOLFOXIRI: 36% FOLFIRI: 12% 荟萃分析：FOLFOXIRI(三药联合)进一步提高疗效 Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011;