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抗GBM病的科学问题 病因 易感性 诱发因素：环境？ 病因 表型差异 * 病因 遗传易 感背景 自身 免疫 T细胞 B细胞 ?3(IV)NC1 表型？ 免疫耐受？ 诱发因素？ * 抗GBM病的科学问题 病因 易感性 诱发因素 病因：感染？ 表型差异 * 病因 遗传易 感背景 自身 免疫 T细胞 B细胞 ?3(IV)NC1 表型？ 免疫耐受？ 诱发因素？ * 假说：微生物可能是抗GBM病的病因之一 1919: Goodpasture首先报道 1例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭 流感？ 60%的患者发病前有前驱感染症状 病原微生物----分子模拟? Goodpasure EM. Am J Med Sci 1919;158: 863-870 * 分子模拟 B细胞表位 T细胞表位 * B细胞的线性抗原决定簇 合成24条重叠肽段： 覆盖?3(IV)NC1的234aa 起始的线性抗原决定簇：P14（aa129-150） Initiation epitope? Risk epitope? Jia XY, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012 Jun;7(6):926-33 P14(22mer)诱发WKY大鼠抗GBM肾炎 P14（aa129-150） 分子内抗原决定簇扩展 诱发自身免疫性T细胞增殖 T/B细胞共同抗原决定簇 * Unpublished data B细胞的关键抗原决定簇与核心氨基酸基序 P14氨基酸序列: P14: TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMF P14a:?TDIPPCPHGWISL????????????????????????? P14b:? CPHGWISLWKGFS P14c: ISLWKGFSFIMFT * P14c逐个氨基酸突变 B细胞识别的关键氨基酸基序 GFxF Unpublished data * Critical motif on P14 for pathogenicity P14-1 ADIPPCPHGWISLWKGFSFIMF P14-2 TAIPPCPHGWISLWKGFSFIMF P14-3 TDAPPCPHGWISLWKGFSFIMF P14-4 TDIAPCPHGWISLWKGFSFIMF P14-5 TDIPACPHGWISLWKGFSFIMF P14-6 TDIPPAPHGWISLWKGFSFIMF P14-7 TDIPPCAHGWISLWKGFSFIMF P14-8 TDIPPCPAGWISLWKGFSFIMF P14-9 TDIPPCPHAWISLWKGFSFIMF P14-10 TDIPPCPHGAISLWKGFSFIMF P14-11 TDIPPCPHGWASLWKGFSFIMF P14-12 TDIPPCPHGWIALWKGFSFIMF P14-13 TDIPPCPHGWISAWKGFSFIMF P14-14 TDIPPCPHGWISLAKGFSFIMF P14-15 TDIPPCPHGWISLWAGFSFIMF P14-16 TDIPPCPHGWISLWKAFSFIMF P14-17 TDIPPCPHGWISLWKGASFIMF P14-18 TDIPPCPHGWISLWKGFAFIMF P14-19 TDIPPCPHGWISLWKGFSAIMF P14-20 TDIPPCPHGWISLWKGFSFAMF P14-21 TDIPPCPHGWISLWKGFSFIAF P14-22 TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMA Unpublished data Tryptophan138, Isoleucine139, Leucine141, and Tryptophan142 P14129-150: TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMF 抗GBM病---病因研究 针对致病微生物的研究 细菌、病毒等培养（尚无来源） 合成抗原分子 利用生物信息学预测可能的T/B细胞抗原决定簇 确定抗GBM病患者是否感染 血清抗致病微生物蛋白抗体 动物实验验证其致病性 * 8 patients with MN and anti-GBM disease Sequential or simultaneous Better prognosis Anti-α3 (+): narrow antigen spectrum Anti-PLA2R (-) 原因？ Jia XY, et al. Kidney Int2014 A
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