线粒体病韩春锡.docVIP

韩春锡和讯博客 2008 线粒体病的共性临床特点 一、婴儿期发病：常见于婴儿伴随COX阴性肌纤维、脑病和Leigh综合征。 二、儿童发病：见于MELAS、MERRF、Leigh病、线粒体肌病、线粒体心肌病和KSS。 三、中枢神经系统损害： 1.共济失调出现在MELAS、MERRF、神经病-共济失调-视网膜色素变性综合征、线粒体耳聋、线粒体脑白质营养不良、Leigh综合征、听力丧失-共济失调和肌阵挛综合征和Friedreich共济失调。 2.癫痫出现子MELAS、MERRF和母系遗传的Leigh综合征。肌阵挛出现在MERRF和听力丧失-共济失调和肌阵挛综合征。 3.肌张力下降出现在MELAS、Leber综合征和线粒体耳聋-张力失常。 4.脊髓病出现在痉挛型截瘫和高鸟氨酸血症-血氨过高-同型瓜氨酸尿综合征。 5.偏头痛出现在MELAS和线粒体肌病。 6.纹状体坏死见于ATP酶6基因点突变导致的Leigh病合征。 7.智能发育倒退见于Leigh综合征。精神运动发育倒退出现在MELAS、KSS和线粒体婴儿脑病。痴呆出现在MELAS、MERRF、KSS、PEO的3型和线粒体细胞色素b缺乏。 8.周期性脑病见于MELAS、MERRF、线粒体肌病和Leigh综合征。 四、周围神经损害： 1.多发性神经病出现在神经病-共济失调-视网膜色素变性综合征、MNGIE、MERRF、Friedreich共济失调、羟基辅酶A脱氢酶/3酮酰基-辅酶A硫解酶/烯酰基辅酶A水合酶包括α亚单位缺乏、遗传性或散发性感觉神经病和SCO2缺乏。 2.交感神经病出现在MNGIE和Wolfram综合征。 五、视听神经损害： 1.视力丧失出现在MELAS、KSS、神经病-共济失调-视网膜色素变性综合征，视神经病出现在Leber病和显性遗传视神经萎缩1型。 2.听力丧失出现在KSS。 六、肌肉病见于线粒体肌病、MELAS和KSS。眼外肌麻痹见于KSS和PEO。 七、系统性损害： （1）身材矮小，出现在MELAS、MERRF、KSS。 （2）线粒体糖尿病。 （3）心脏症状，出现在KSS、MELAS和线粒体心肌病。 （4）胃肠道症状，出现在MELAS和软骨-毛发发育不全。 （5）婴儿肝脏衰竭出现在SCO1缺乏。 线粒体疾病的发病机制 线粒体病的发生是由于遗传基因的改变导致线粒体内酶功能缺陷，线粒体的各种功能下降，出现ATP合成障碍，不能维持细胞的正常氧化还原平衡，产生过多的氧自由基，进一步诱导细胞发生调亡。 突变基因的比例必须超过临界极限才能产生临床症状(Chinnery, 1997; Szuhai, 2001)，此为极限效应。导致细胞功能异常的突变mtDNA比例依据组织对氧的需求不同而异，症状一般首先出现在需要高能量代谢的组织，如脑、心脏或肌肉。有丝分裂中突变mtDNA的百分比在卵子细胞可以随细胞分裂而进入子代细胞，导致该基因型的迅速增加并超过极限。异质性表现是mtDNA突变在一个组织超过发病临界值，导致该组织或器官的症状。肌肉的mtDNA突变量和临床表现具有更高的相关性(Chinnery, 1997)。 mtDNA突变属于母系遗传，突变的mtDNA在母血增加，受累及的后代发病频率增加。受累及后代的危险性在不同mtDNA突变之间存在差异。核DNA突变属于常染色体隐性或显性遗传。此外还存在性连锁遗传。mtDNA和核基因的异常主要影响蛋白合成，导致线粒体功能的异常，包括： ①底物的运输缺陷； ②底物的利用缺陷； ③柠檬酸循环异常； ④氧化磷酸化脱偶联； ⑤ 呼吸链异常。 线粒体病的相关基因 线粒体疾病的基因分类包括核基因、mtDNA以及两个基因组之间交流的缺陷。 （一）线粒体的基因组 mtDNA是一种双链环状分子，除D-环是三股链(含额外的7SDNA)，有16,569个核苷对 (Schaefer, 2001)，每个线粒体内有2-10个拷贝的mtDNA ，编码37个基因。分轻重两个链，重链富含鸟嘌呤，有28个基因。轻链富含胞嘧啶，有9个基因。在37个基因中22个tRNA基因、2个rRNA基因和13个mRNA基因。胚胎形成中精子的mtDNA被降解，只保留卵子的线粒体，所以线粒体基因来自母亲。 由于每个细胞出现多种线粒体，每种线粒体含有几个mtDNA模式，导致组织间出现变异。有丝分裂后的组织常含有高水平的突变mtDNA，特别是神经细胞、骨骼肌、心肌和内分泌组织。突变mtDNA和正常mtDNA的百分比在个体的不同组织内存在很大的变异，各种组织对mtDNA突变的量有不同的敏感性，相关症状的严重程度随突变与正常mtDNA的比例加大而增加，和症状的严重程度为非线性关系。在mtDNA发现超过50个不同的点突变，损害线粒体蛋