细胞信号转导基础.pptVIP

receptor hormone β γ αP GDP β γ GTP αP GTP PI-PLC PIPLC + PIP2 DAG+ IP3 PI-PLC PIPLC 无活性PI-PLC 有活性PI-PLC PI-PLC PIP2 IP3 DAG 2）DAG和IP3的功能 DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的配合下激活蛋白激酶C。 IP3生成后，从膜上扩散到胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，促进这些钙储库内的Ca2+迅速释放，使胞浆内的Ca2+浓度升高。 3）PKC的功能 ①对代谢的调节作用 PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸和（或）苏氨酸残基发生磷酸化反应。靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶。从而启动一系列生理、生化反应。 如：PKC能催化质膜的Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+流入胞内；PKC也能催化肌浆网的Ca2+ -ATP酶磷酸化， 促进钙进入肌浆网。这样，在胞浆内的Ca2+浓度处于动态平衡。 丝氨酸 Serine 酪氨酸 Tyrosine 苏氨酸 Threonine PKA,PKC,PKG,Ca2+ -CaM激酶 使底物蛋白上丝氨酸或苏氨酸残基的 –OH 基磷酸化 TPK使底物蛋白上酪氨酸残基的 –OH 基磷酸化 ②对基因表达的调节作用 PKC对基因的活化过程分为早期反应和晚期反应两个阶段。 PKC能使立早基因（immediate-early gene)的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。如c-fos，AP1/jun等原癌基因。 立早基因的表达产物寿命短暂，受磷酸化修饰后跨越核膜，活化晚期反应基因，并导致细胞增生或核型变化。 3）PKC的功能 信号 signal PKC C-fos基因 AP1/c-jun基因 mRNA mRNA C-fos蛋白 AP1/c-jun 蛋白 PKC PKC AP1/c-jun 蛋白 C-fos蛋白 P P C-fos蛋白 P AP1/c-jun 蛋白 P P 早期反应 晚期反应 转录激活 PKC对基因的早期活化和晚期活化 Ca2+ -钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 钙调蛋白（CaM）为钙结合蛋白，当胞浆的Ca2+浓度≧10-2 mmol/L时， Ca2+与CaM结合，其构象改变而激活Ca2+ -CaM激酶（或其他酶，如NO合酶）。 Ca2+ -CaM激酶的底物谱非常广，可以磷酸化许多蛋白质的丝氨酸和（或）苏氨酸残基，使之激活或失活。 如： Ca2+ -CaM激酶既能激活腺苷酸环化酶，又能激活磷酸二酯酶，从而调节细胞内cAMP的浓度。 Ca2+ -CaM激酶也可以激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性。还可以调节PKA活性。 Ca2+ + Ca2+ CaM Ca2+ -CaM Ca2+ -CaM激酶 无活性 Ca2+ -CaM激酶 有活性 NO合酶 无活性 NO合酶 有活性 P 精氨酸 NO 瓜氨酸 + Ca2+-CaM的作用 PKA,PKC,PKG,Ca2+ -CaM激酶 使底物蛋白上丝氨酸或苏氨酸残基 的 –OH 基磷酸化 二、酶耦联受体信号转导途径 酶耦联受体均为单次跨膜蛋白，受体的细胞内结构域本身具有酶活性，或是受体与酶直接耦联；受体与配体结合后可激发受体本身的酶活性，或者激发受体耦联酶的活性使信号继续向下游传递。 （一）受体酪氨酸激酶介导的信号转导 1.RTK（receptor tyrosine kinase,RTK）的结构及RTK的活化 1）RTK的结构 大多为单次跨膜蛋白；N端在胞外，C端在胞内；酪氨酸蛋白激酶功能区位于C端，包括ATP结合区和底物结合区两个功能区。 2.RTK的活化 配体与受体结合后，受体二聚体化（或寡聚体化），受体胞内区域构象变化使酪氨酸蛋白激酶活性激活，后者使酪氨酸残基发生自体磷酸化（autophosphorylation）,形成SH2结合位点，结合具有SH2结构域的下一级信号分子，形成一个大的信号转导复合体。 2.RTK信号转导途径 1）Ras-MAPK级联反应信号转导途径 2）其他RTK信号转导途径，如PLC?-IP3/DG途径，PI3K/PKB途径等。 受体型TPK的信息传递途径---------受体型TPK-Ras-MAPK途径 催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸化中介分子-----Grb2和SOS， 使其活化，进而激活Ras蛋白。由于ras蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有，因此又称为Ras通路。 活化的ras蛋白可进一步活化Raf蛋白。Raf蛋白具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，它可激活有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK)系统，发挥生理活性。 受体型 TPK活化后还可通过激活腺苷酸环化酶、多种磷脂酶（如PI-PLC、磷脂酶A和鞘磷脂