2013.3（郑州）--药品生产质量管理规范（2010年修订） .ppt

* （二）非最终灭菌药品 常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂 制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。 四、无菌药品生产管理 * （二）非最终灭菌产品——冻干制剂 起始物料 制造 工艺/设备 注射用水 微生物控制 API及辅料 受控的生物负荷、 内毒素 溶液制备： 加入并搅拌至溶解 无菌过滤（2级柱式 过滤器，0.2μm） 灌装及加塞 直接接触药品 包装材料 无菌无热原 放置时间 放置时间 经确认的C级环境， 微生物监测， 设备清洁及消毒（灭菌） 经验证的无菌过滤； 过滤器试验： 无菌过滤器在滤前滤后 预过滤器在过滤后 经确认的B级背景下的A级 微生物监测 放置时间 四、无菌药品生产管理 * （二）非最终灭菌产品——冻干制剂 起始物料 制造 工艺/设备 使用灭菌的盖子 冻干 加盖及轧盖 目检 放置时间 在经确认的A级环境中 运送，装载及卸载， 对微生物进行检测 加盖及轧盖需在A级 环境下或A级送风 环境中进行 包装 检漏 四、无菌药品生产管理 * 培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。 通过模拟灌装试验，可以证明： 1.采用无菌工艺生产无菌药品的能力 2.无菌工艺人员的资格 3.符合现行的GMP要求 （三）培养基模拟灌装试验 四、无菌药品生产管理 * 培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 模拟灌装试验设计重点要关注以下内容： 是否能体现生产线上产生的污染危险因子 是否能够准确评价生产过程控制状况 是否采用“最差条件”，有目的地对工艺、系统、设备在更高条件下进行挑战。 四、无菌药品生产管理 （三）培养基模拟灌装试验 * 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 验证频率 首次验证 变更后验证 周期性验证 四、无菌药品生产管理 （三）培养基模拟灌装试验 * 灌装数量及试验可接受标准： 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： 1.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 2.灌装数量在5000至10000支时： a.当有1支污染时，需调查，可考虑重复试验； b.当有2支污染是，需调查后，进行再验证。 3.灌装数量超过10000支时： a.有1支污染，需调查； b.有2支污染，需调查后，进行再验证。 4.发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 四、无菌药品生产管理 （三）培养基模拟灌装试验 * 五、原料药生产管理 原料药生产的特点： 往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备有时会于不同的反应 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中 （一）原料药的工艺流程和生产特点 * 起始原料或中间体 合成反应 过滤 萃取、分层 溶剂、试剂或催化剂 脱色 一般生产区 D级洁净区 过滤 水解、分层 脱色 过滤 结晶 离心 过筛 干燥 包装 碱液 盐酸 精制用溶剂 冷纯化水 冷盐水 母液 去回收塔 有机层 去回收塔 有机层 去回收塔 图6-4 典型的合成工艺路线 化学原料药的典型工艺流程 五、原料药生产管理 * （二）中间控制和取样 1.必要的中间控制： 中间控制数据有助于对工艺过程进行监控 pH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。 五、原料药生产管理 * （二）中间控制和取样 1.必要的中间控制： 有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。 五、原料药生产管理 * （二）中间控制和取样 2.取样 有应当制定操作规程，详细规