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新药药理学 药物发现与药物筛选 Drug Discovery and High Throughput Screening 一、药物研究的基本过程 药 物 发 现 起始阶段，寻找探索 临床前研究 制剂、药效、毒理 程序化研究 临 床 研 究 临床资料 临 床 应 用 应用资料积累 二、药物发现的基本规律 三、药物发现的基本特点 新药的类型和发现的特点 药物发现的技术概览 四、药物筛选的基本概念 药物筛选 采用适当的方法，对可能作为药物使用的 物质（样品）进行生物活性、药理作用及 药用价值的评价过程。 五、药物发现简史 ——药物起源 1 神农尝百草的传说 神农乃教民播种五谷……尝百草滋味……当此之时，一日而遇七十毒。 《淮南子 · 务修训》 神农氏以赭鞭鞭草木，始尝百草……始有百药。 《史记 · 补三皇本纪》 药物发现简史 ——药物起源 2 大约古人一有病，最初只好这样尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就死，吃了不相干的就无效， 有的竟吃到了对症的好起来，于是知道这是对于某些病痛的药。这样积累下去，乃有草创的记录，后来渐成庞大的书，如《本草纲目》就是。 ——鲁迅《南腔北调集·经验》 药物发现简史 ——现代药理学 1 优势和局限性 扩大药物筛选范围和规模 降低药物研究的风险 种属差异和病理变化的特殊性 技术要求高，病理模型有限 药物发现简史 ——现代药理学 2 组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学 机能实验 药物作用机理研究 病理机制研究 药理作用选择性研究 药物发现简史 ——高通量药物筛选 基本特点 微量化（反应体系、样品用量） 自动化（自动操作系统） 大规模（数千—数万/日） 分子细胞模型（分子靶点） 计算机管理（生物信息、数据处理） 样品库（大量样品） 药物发现简史 ——药物筛选方法比较 药物发现简史 —药物筛选方法比较 六、高通量药物筛选——概念 什么是高通量药物筛选？ 高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。 高通量药物筛选——理论基础 ? 现代药物发现的理论基础 药理学与反向药理学 传统药物的传统理论 现代药物的药理学基础－－指导新药发现 基于靶点的药物发现－－反向药理学尚未成熟 由点到面的认识缺乏规律性认识 由靶点到效应的规律认识不足 七、药物靶点及其研究现状 药物靶点的定义 所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子结构。 在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。 药物靶点及其研究现状 已知药物靶点药理学分类 Drews J, Ryser S. The role of innovation in drug development. Nat Biotechnol.