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东方医院检验科 陈芳 HE4(人附睾分泌蛋白4)  卵巢癌的新型标志物 卵巢癌 发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但死亡率居第一位； 2007年美国约22430例妇女患卵巢癌，其中15280例死于卵巢癌，死亡率68％； 全世界每年新增病例190000，约114000例死亡。每100,000 女性有2－15人发病。 卵巢癌诊治的现状 卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期诊断方法。 二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发。 卵巢癌的诊断策略--早期诊断 卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题。 目前临床常用的诊断方法： 1）妇科三合诊(阴道、直肠及腹部联合检查)； 2）阴道彩色B超； 3）血清CA125的检测； 4）计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET或PET/CT）等。 卵巢癌分期与生存率 Ovarian Cancer 5-yr Survival Rate by Stage Stage Distribution at Diagnosis Survival Rate Stage I 20-27% 73-93% Stage II 5-10% 45-70% Stage III 52-58% 21-37% Stage IV 11-17% 11-25% Heintz APM, et al. FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynecologic Cancers. 2000; 24 :107-138. Holschneider CH, Berek JS. Semin Surg Oncol. 2000;19:3-10. 卵巢癌血清学标志物的检测 血清学肿瘤标志物检测的优势: 比影像学检测更敏感、更提前； 血清检测更简便，检测结果客观； 在肿瘤筛查，诊断，疗效判断，复发监测等方面应用广泛； 目前临床常见的卵巢癌标志物： CA125 CEA AFP CA19-9 CA72-4等。 CA125 CA125－不完美的 “金标准” ： 1. 特异性低：妇科良性疾病，尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、炎症、卵巢囊肿等甚至更高，其特异性不好；在其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高。 2. 敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现 CA125的升高，在卵巢癌的早期筛查中意义不大。 3. 某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125 临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的早期诊断。 Human Epididymis Secretory Protein 4（HE4）的生化性质 作为人附睾特异性蛋白得以确认 Kirchhoff et al 1991 在卵巢癌中表达丰富，但在癌旁组织中不表达 Schummer et al 1999 提示为卵巢癌生物标志物 Hellstr?m et al. 2002 分泌型糖蛋白：天然N端糖基化蛋白（25 kDa） HE4 定位在20号染色体长臂 12-13.1带 该区带编码多个与肿瘤相关的 WFDC 成员。 WFDC 基因的染色体位点 属乳清酸性蛋白家族，是一种蛋白酶抑制剂 结构特征为由8个胱氨酸形成的四个二硫键桥 新名称叫 WFDC2 HE4 在正常组织中表达 仅在正常人的附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道表达。 在卵巢癌中表达 90%浆液性卵巢癌中表达 在肺腺癌中的表达 在60%的肺腺癌中的高表达 在10%的肺鳞癌中表达 HE4 抗原在卵巢癌中的表达 HE4 抗原在浆液性、上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达。 在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。 肿瘤标志物联合检测的临床研究 国外前瞻性研究 233 病例，其中：166 良性肿物 67 卵巢癌 Osteopontin Activin Inhibi CA125 HE4 SMRP CA72-4 单一标志物的比较研究 单一标志物 良性疾病 vs 卵巢癌 ROC-AUC (95% CI) p-value AUC-ROC CA125 + HE4 CA125 83.6% (77.7 - 89.5) 0.0021 HE4 90.8% (86.0 - 95.4) 0.5953 SMRP 82.4% (75.9 - 89.0) 0.0041 CA72-4 77.5% (70.6 - 84.4) 0.0004 Osteopontin 64.8% (57.2 - 72.4) 0.0001 Acti