重组人白细胞介素12的制备及其治疗急性放射病的研究项目.docVIP

PAGE PAGE 21 重组人白细胞介素12的制备及其治疗急性放射病的研究项目 可行性报告 技术领域：生物工程与新医药 关 键 词：生物医药、白介素12、急性放射病 广州市xx生物科技有限公司 二〇一〇年六月十六日 一、立项依据 （一）目的意义 急性辐射损伤(ARI)常表现为多系统损伤，其中骨髓造血功能抑制、放射性结肠炎、放射性肺损伤是常见的病理变化。骨髓造血功能抑制是ARI最主要的病理损伤，而且贯穿于放射损伤的始终，是患者死亡的主要原因。因此，减轻造血功能的损伤和促进造血功能的恢复是放射损伤治疗的关键。近年来，人重组造血生长因子如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒巨细胞集落刺激因子( GM-CSF)、红细胞生成素(EPO)等因子已应用于对骨髓造血功能抑制患者的治疗，为ARI的救治开拓了新的途径。然而，绝大多数中重度ARI患者在渡过急性期后，仍会出现出血、感染等严重并发症,最终导致死亡。究其原因，一方面是由于目前应用的造血生长因子绝大多数仅能促进定向干细胞的增殖和分化，而对多能干细胞或祖细胞的作用甚微，虽能导致外周血细胞的短期升高，但缺乏较长期的作用；虽能使患者渡过所谓“骨髓无功能期”，但不能实现造血功能的重建。另一方面，如果仅升高患者的白细胞，未达到受损免疫系统的恢复和免疫功能的重建，患者仍会因免疫功能低下或异常，导致各种原因的感染而死亡。因此，造血功能的重建和免疫功能的恢复是急性辐性损伤救治的两个关键环节。白细胞介素-12（IL-12）在80年代末90年代初，由美国科学家从B细胞系中克隆出来的，由p35和p40 两条多肽链组成的细胞因子，其受体（IL-12R）表达于激活的T细胞和NK细胞。IL-12在NK细胞和Th细胞的增殖、分化和功能介导中有着重要的作用。IL-12能协同其他因子如IL-1、SCF刺激造血干/祖细胞的生长，诱导HSC进入一个对放射不敏感的S期，从而保护放、化疗中的造血干/祖细胞。Neta等发现，这种作用能被抗IL-12抗体或抗SCF 抗体所拮抗。另外, IL-12在保护放、化疗中的造血干/祖细胞的同时，亦能提高小鼠对LPS的反应，提高体内TNF、IL-6的水平，增加消化道对放疗的敏感性，这种敏感性能被抗IFN-α的抗体所拮抗。 （二）国内外概况 白细胞介素-12（IL-12）自发现以来，一直为认为是一个多功能的细胞因子，被用来做抗肿瘤免疫治疗。而除了强大的免疫调节功能外，IL-12 还是一个造血调控因子。经过多年努力，本公司已经将重组人白细胞介素-12（rhIL-12）作为慢性乙型肝炎治疗药物开发，已经上报国家药品食品监督管理局（受理号： CXSL0900044 粤）。 最近有研究报道，IL-12 对IL-12 对γ 射线所致的细胞DNA 损伤有促进其修复作用，提示在急性放射病治疗方面可能有应用前景。也有研究显示，小鼠骨髓抑制后使用低剂量IL-12 后产生多谱系造血修复作用及伴随性抗肿瘤作用，用作放射化疗佐剂的IL-12 产生温和持续的多谱系造血修复来抵抗癌症治疗导致的血球减少，同时IL-12 产生比单一的原始治疗方案更强的伴随性抗肿瘤免疫应答。 本公司经过试验初步证实，IL-12 对60Co 致死剂量辐射小鼠的死亡有显著保护作用，可显著提高受照小鼠的存活率（空白对照组小鼠生存率为5%，IL-12对照组为75%以上），更为重要的是，rhIL-12 能减轻肿瘤患者放射性疗法引起的一种或多种血液学参数的下降，如血小板下降、白细胞下降、红细胞下降、和血细胞比容下降等，而且在基础治疗的效果上能进一步减小一种或多种肿瘤的体 积，表明rhIL-12 有潜在的急性放射病的治疗用途。 （三）市场预测和发展趋势 白细胞介素-12（IL-12）在80 年代末和90 年代初，由美国科学家从B 细胞系中克隆出来的一种细胞因子，具有多种免疫功能调节作用。我公司通过多年的研发工作，已经将IL-12 作为慢性乙型肝炎治疗药物进行开发，已上报国家药品食品监督管理局（SFDA）申报临床（治疗用生物制品I 类），临床申请批号为CXSL0900044 粤。最近研究报道，IL-12 对γ 射线所致的细胞DNA 损伤有促进其修复作用，提示在急性放射病治疗方面可能有应用前景。本公司经过试验初步证实，IL-12 对60Co 致死剂量辐射小鼠的死亡有显著保护作用，可显著提高受照小鼠的存活率（空白对照组小鼠生存率为5%，IL-12 对照组为75%以上），更为重要的是，rhIL-12 能减轻肿瘤患者放射性疗法引起的一种或多种血液学参数的下降，如血小板下降、白细胞下降、红细胞下降、和血细胞比容下降等，而且在基础治疗的效果上能进一步减小一种或多种肿瘤的体积，表明rhIL-12 有潜在的急性放射病的治疗用途。 本公司研制rhIL-12 多年，