生物钟与衰老的研究进展.PDFVIP

实用老年医学２０１３年８月第２７卷第８期　 Ｐｒａｃｔ Ｇｅｒｉａｔｒ，Ａｕｇｕｓｔ２０１３，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．８ ６８５ ·讲讲座座与与综综述述 · 生物钟与衰老的研究进展 吴军　 姜苏蓉 　 　 ［中图分类号］　 Ｒ３３９３８　 　 ［文献标识码］　 Ａ　 　 ｄｏｉ：１０．３９６９／ ｊ．ｉｓｓｎ．１００３⁃９１９８．２０１３．０８．０２２　 　 　 哺乳动物的许多生理活动具有昼夜 动调节环，使基因产生节律性的表达。 １　 生物钟运行机制 节律性，比如睡眠⁃觉醒、血压、血液激素 Ｃｌｏｃｋ基因是哺乳动物昼夜节律的必要 水平以及能量代谢等都呈现出以２４ ｈ为 若干基因组成了生物钟分子振荡器 调控者，Ｂｍａｌ１ 是 Ｃｌｏｃｋ 基因的分子伴 周期的波动，这种周期性的节律称为生 的基本元件，对其最初的探索始于模式 侣，二者互相作用，形成异二聚体，然后 物钟节律。 机体内在的生物节律是由生 生物拟南芥、链孢霉菌属、果蝇和小鼠 结合到Ｐｅｒｉｏｄ （Ｐｅｒ１，Ｐｅｒ２，Ｐｅｒ３）、Ｃｒｙｐｔｏ⁃ 物钟（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｃｌｏｃｋ）周期振荡所产生 等，这些能主导、输出机体节律振荡的基 ｃｈｒｏｍｅ （Ｃｒｙ１ 和 Ｃｒｙ２）、孤儿核受体 的。 哺乳动物的生物钟可分为中枢性和 因被称为钟基因（ｃｌｏｃｋ ｇｅｎｅｓ），其发生 （Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα）启动子的Ｅ⁃ｂｏｘ 区从而激活 外周性两大类，中枢性生物钟位于下丘 缺陷或突变可使生理节律出现异常或丧 它们的表达。 Ｐｅｒ和Ｃｒｙ蛋白的富集后， 脑视交叉上核神经元（ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃｎｕ⁃ 失。 哺乳动物的不同组织和细胞中大多 又会抑制 Ｂｍａｌ１／ Ｃｌｏｃｋ 的活性，从而抑 ｃｌｅｕｓ，ＳＣＮ）内，它接受光线刺激并产生主 存在钟基因的表达，任何一个启动或参 制其 自身和 Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα 的表达，当 Ｒｅｖ⁃ 要的时钟信号，通过体液和神经内分泌 与体内昼夜节律调节的基因，已被证明 ｅｒｂα表达明显下降或缺失后又会重新 通路传递到外周组织。 中枢性生物钟控 至少能在 ＳＣＮ 中表达。 目前已发现的 激活Ｃｌｏｃｋ与Ｂｍａｌ１，使其再次形成转录 制机体的行为和生理节律，包括运动、睡 哺乳动物钟基因包括 Ｃｌｏｃｋ、Ｂｍａｌ１、Ｐｅｒ、 复合物，形成一种负反馈循环 （图１）。 眠、体温、血压和内分泌等过程，ＳＣＮ 切 Ｃｒｙ、ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ Ｉｅε （ＣＫＩε）、ｔｉｍｅｌｅｓｓ 这种负反馈调节机制在 Ｂｍａｌ１ 和 Ｃｌｏｃｋ 除后生理的昼夜节律消失。 外周生物钟 ［３］ 调节的基因周期性活化上扮演了重要的 （Ｔｉｍ）、ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ （Ｆｒｑ）等 。 钟基因启 存在于除了ＳＣＮ 以外的多数组织，如心 动后，经转录、翻译生成相应的蛋白质， 角色。 ［１］ 脏、肝脏、肾脏、外周血淋巴细胞等 。 当此蛋白质达到一定浓度，反馈作用于 ２　 生物钟对衰老的影响 通常情况下，这两大类生物钟的运作是 自身基因的启动部位，抑制该基因的表 同步的，二者通过自主神经系统和内分 达，使其浓度高低以２４ ｈ 周期进行振 ２１　 随着机体衰老，反应生物钟输出信 泌激素（如褪黑素和５⁃羟色胺）作用等得 荡。 在分子水平上，不同组织中生物钟 号的生理昼夜节律在振荡幅度、振荡周 以实现信号的准确传递和节律的精细调 的振荡在基因转录水平上具有类似的调 期和表达时相等方面发生了相应的变 节，维持机体良好的生理状态。 研究表 ［４⁃５］ 节机制 。 生物钟的核心调节元件主