阿帕替尼III期临床研究_(csco).pptVIP

阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机、双盲、平行对照、全国多中心Ⅲ期临床研究 胃癌流行病学 全球： 每年新增 952000 病例 亚洲： 73.5% 中国： 47% 我国恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三 GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet].Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year 中国胃癌的特征分布 1. CSCO gastric cancer survey, 2011. 2. Taiwan Cancer Registry Annual Report. 3. Lee W, et al. Proc Am Soc Cli Oncol 20:2001 (Abstract 1716). 4. Datamonitor report Epidemiology: Gastric Cancer. 分期分布 中国晚期胃癌患者比例高达60%~80% 胃癌分子靶向治疗现状 曲妥珠单抗(Herceptin) —2012年中国CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌一线治疗 —晚期胃癌患者中HER2阳性占16%，临床实践中可应用患者比例更低 Ramucirumab —抗VEGFR大分子单抗 —2014年美国FDA批准用于晚期胃癌的二线治疗 阿帕替尼（Apatinib） —全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药 —即将在中国获批上市 Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556. 靶向药物治疗晚期胃癌的代表性研究 药物 靶点 适应症 人群 拟开发适应症 对照组 主要研究终点 结果 成功案例 曲妥珠单抗 HER2 一线 局部进展期/转移性胃癌或胃食管接合部癌 单纯化疗 OS 13.8m Ramucirumab VEGFR 二线 同上 安慰剂 OS 5.2m 阿帕替尼 VEGFR 二线后 同上 安慰剂 OS 6.5m 令人眼花缭乱的靶点 Smyth EC, et al. Curr Treat Options Oncol 2012;13:377-389. Wang XZ, et al. Am J Cancer Res 2011;1:301-327. VEGFR-2通路是最重要的血管生成通路 血管生成 淋巴管生成 Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18. 阿帕替尼简介 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦® 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成 甲磺酸阿帕替尼化学结构式 阿帕替尼具有高效抗血管生成作用 阿帕替尼 对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍 阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响 作用靶点 IC50（nM） 阿帕替尼 索拉非尼 舒尼替尼 帕唑帕尼 VEGFR-1 70 -- 2 10 VEGFR-2 2 90 9 30 VEGFR-3 -- -- 17 47 PDGFR-β 537 -- 8 84 c-kit 420 68 -- 74 FGFR-1 10000 580 -- -- FLT-3 -- 58 -- -- 与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更高的选择性 阿帕替尼Ⅰ期临床研究 DLT（最小中毒剂量）： 高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例 1000mg/天,N=3 起始剂量 *：1例患者服药后第10天即进展 而出组，故增入1例 单中心、剂量爬坡、药物耐受性设计 耐受性研究表明：1000mg 为出现DLT剂量，确定850mg为MTD 阿帕替尼Ⅰ期临床研究结果 阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况（第二周期评价） 瘤种 不可评价 CR PR SD PD 总计 ORR （%） DCR （%） 胃癌 1 0 2 5 1 12 18.1 63.6 结直肠癌 7 0 2 15 7 32 8.0 6