OPG_RANKL_RANK信号通路在PTH促进下颌骨牵张中的表达研究.pdfVIP

..贵阳医学院 20114 届硕士研究生论文 长时间。在临床上，这个可能需要一年的疗程。因而如何加速牵张成骨新骨的 生成和强度，从而缩短疗程一直是学者们在不断探索的热点课题。 甲状旁腺激素是由甲状旁腺主细胞分泌，由84个氨基酸残基组成，其氨基 末端的34肽在体内外均表现出完整 PTH(1-84)的几乎全部生物活性。其主要功 能是调节钙、磷代谢，使血钙升高，血磷降低，主要作用于骨骼、肾脏等靶组 织。临床前试验及临床试验证明甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH） 可以有效的刺激骨形成 【3】。此外，PTH对再生骨组织生长的促进作用优于对正 常骨组织生成的促进作用 【4】。 在美国批准用于治疗骨质疏松药物中，只有PTH （1 –34）作为一种促进骨 生长的同化剂被用于皮下注射 【3】，研究发现在体内间歇性小剂量应用PTH可通 过促进破骨细胞生成及活化而促进骨形成，使骨量增加；而持续性大剂量应用 PTH可促进骨吸收，引起骨量丢失。目前关于PTH的其生物反应机制尚不明确 【5】。有研究表明间歇性给予大鼠注射PTH，可引发PTH的同化作用，从而诱导特 定基因及细胞因子的高表达，这类特点的基因及细胞因子与已分化的成骨细胞 的表现型基因的早期应答有关。当连续给予PTH时，PTH异化作用被解释为通过 促进破骨细胞的生长及活化来刺激骨吸收 【6】。目前，关于激活和介导PTH协同 作用的早期分子靶点的体内试验研究仍然有限。 PTH在某种程度上可通过增加破骨细胞的产物从而减少骨骼中的钙来维持钙 的稳态。PTH间接的与成骨细胞上的G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor）及PTH相关蛋白受体相结合，而成骨细胞通过表达M-CSF及RANKL来促 进破骨细胞的分化。成骨细胞前体产生RANKL及OPG，RANKL与RANK在破骨细胞前 体表面结合，刺激破骨细胞前体的增殖，相互融合成多核的破骨细胞。而OPG作 为一种可溶的诱饵受体，能与RANKL竞争性的结合，从而阻断RANKL/RANK信号通 路，抑制破骨细胞的激活、分化、成熟和吸收功能，还可能诱导破骨细胞凋 亡。在体外试验及体内试验的研究表明破骨细胞形成的程度与RANKL的表达成比 正比，而OPG作为一种可溶性的诱饵受体可竞争性的结合RANKL。研究证实PTH在 5 万方数据 ..贵阳医学院 20114 届硕士研究生论文 刺激RANKL的同时可抑制OPG的表达，通过调节RANKL/OPG信号通路来调控破骨细 胞形成。 Drake等人研究发现对绝经后的妇女间歇性的给予PTH未对成骨细胞的增 【5】 殖，凋亡及分化标记物产生影响 。而在甲状旁腺机能亢进的患者中发现PTH能 够刺激骨的吸收，同时间歇性或持续性的给予PTH也能刺激骨的吸收，在一项研 究中PTH (1-34)被注入甲状腺切除的老鼠中，在6小时后提取骨组织中的mRNA评 估RANKL及OPG的表达发现给予PTH后导致剂量依赖型的RANKL mRNA的增加及剂量 【7】 依赖型的OPGmRNA的减少 。在对人体间歇的给予PTH的治疗中发现血清中RANK 的增加及OPG的减少，提示OPG及RANKL可能在PTH的刺激下介导骨吸收，进而发 现PTH通过调控RANKL/OPG的比例从而影响破骨细胞形成的过程，然而PTH如何调 【8】 控RANKL/OPG信号途径及分子机制仍然尚不清楚