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肿瘤血管生成的主要信号通路 血小板衍生生长因子受体 PDGFR 信号通路 PDGF 是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等产生的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞(如血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等)的强有丝分裂原。 PDGF家族目前已经发现了 4 个成员，即 :PDGF-A、B、C、D 。具有生物活性的 PDGF 分子一般以二硫键连接的 同源二聚体或异源二聚体形式出现，即 :PDGF-AA、PDGF-BB 、 PDGF-AB、PDGF-CC 、PIXo PDGF 与其受体 PDGFR 结合后表现出相应的细胞生物学效应，主要为促进肿瘤细胞增殖和 血管生成，受体自身可发生二聚化和磷酸化反应，从而激活下游特定的细胞内分子，引起不同信号通路的级联反应，产生相应的生理活性。 肿瘤血管生成的主要信号通路 Bevacizumab (贝伐单抗} Bevacizumah 为中华仓鼠卵巢细胞培养上清液中的提取物，是一种重组人源化IgGl型单克隆抗体。 Bevacizumah 能抑制人类 VEGF 的生物学活性，包括内皮细胞促有丝分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，达到抗肿瘤作用的目的。 FDA2004 年己批准 Bevacizumab 联合化疗治疗作为转移性结直肠癌的一线治疗；后续又批准 在结直肠癌疾病进展后继续使用贝伐单抗；联合干扰素 α-2a用于治疗转移性肾细胞癌；联合联合紫杉醇/卡铀化疗方案 治疗非小细胞肺癌(非鳞癌)；贝伐单抗加伊立替康治疗胶质母细胞瘤。欧洲还批准用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。 肿瘤血管生成的主要信号通路 Aflibercept（阿柏西普） Aflihercept 是一种可溶性重组诱饵型 VEGFR ，是将 VEGFRl 的第二免疫球蛋白域和 VEGFR2第三免疫球蛋白 域融合后再与 IgGl 的恒定区 Fc 区融合成完全人融合蛋白， 可与 VEGF-A 的所有亚型及相关胚胎生长困子结合(其与VEGF 的亲和力是贝伐单抗的 800倍)，进而抑制 VEGFR 下 游信号通路的激活，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，降低血 管通透性，进而使血管生成抑制剂，最终使肿瘤因缺少足够的 血流供应而无法生长。 Afli bercept 于 2012 年 8 月获美国 FDA 批准，与 FOLFIRI化疗方案联合用于治疗成人结肠直肠癌。 肿瘤血管生成的主要信号通路 Ramucirumab Ramucirumab 是一种全人源化 IgGl 单克隆抗体，是一 种受体拮抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 2 的胞外域，从而阻断血管内皮生长因子配体 (VEGF-A ， -C，-D) 的相互作用，并抑制受体激活。 一项3期胃癌研究 RAlNBOW 是一项全球性、随机、双盲 E期试验，在初始化疗后病情恶化的晚期(局部晚期、不可切除性或转移性)胃癌患 者中开展，将 ramucirumab+ 紫杉醇 与安慰剂+紫杉醇进行了对比，该研究达到了改善OS的主要终点，同时也达到了改善PFS的次要终 点。 Ramucirumab是 FDA 批准的首个用于胃癌化疗失败后药物，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。 肿瘤血管生成的主要信号通路 阿帕替尼 阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子TKI相比，阿帕替尼对于VEGFR-2具有更高的选择性和更强的抑制作用。 273例晚期胃癌二线治疗失败的患者，按照2:1的比例随机分配接受阿帕替尼850mg qd（N=181）和安慰剂（N=92），28天为一个周期。主要终点试验组中位OS较对照组延长1.8个月（6.5个月vs 4.7个月，P=0.0149）。以PPS分析，试验组较对照组延长2.6个月（7.6个月vs 5.0个月，P=0.0027），试验组（2.8个月）的mPFS较安慰剂（1.8个月）组延长0.9个月（P0.0001）。在次要终点方面，ORR在试验组和安慰剂对照组的值分别为2.84%和0.00（P=0.1695），而DCR分别为42.05%和8.79%（P＜0.0001），两组的QoL评分变化未见明显差异。 单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。 肿瘤血管生成的主要信号通路 Sorafenib( 索拉菲尼) Sorafenih 是一种多靶点分子靶向治疗药物，可通过抑制包括血管内皮生长因子受体 -2 (VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板衍生的生长因子受体和 c-KIT 原癌基因，阻断肿瘤新生血管生戚，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。 另一方面索拉非尼还可通过抑制 RAS/RAFIMEK?RK 信号传 导通路直接抑制肿瘤细胞增殖 。 FDA 已批准 sor