促红细胞生成素长效化技术的研究与应用-中国医药生物技术.PDF

258 中国医药生物技术 2015 年 6 月第 10 卷第 3 期 Chin Med Biotechnol, June 2015, Vol. 10, No. 3 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.03.012 ·综述· 促红细胞生成素长效化技术的研究与应用 浛 晏丽，白义，王 促红细胞生成素（erythropoietin，EPO ）是最早通过基 胞生成素（rhEPO ），在治疗肾性贫血方面取得了令人瞩目 因工程技术研制的蛋白类药物之一（1989 年由 Amgen 公 的成就[15] 。但应用其治疗需要大剂量频繁给药，给患者的 司研制成功并上市的重组人 EPO ），二十多年来一直是基因 生活带来不便，并造成较大经济负担。因此，人们开始研制 工程药物中的常青树。由于 EPO 应用范围广、市场规模大， 长效 EPO 药物。 从而促使生物技术的革新不断应用于该品种，增强其生物学 2001 年，长效 EPO Aranesp 获 FDA 批准，2002 年 活性并延长其体内作用时间。本文将着重总结近年来 EPO 初正式上市，2003 年销售额即达到 15.4 亿美元，迅速抢 药物长效化的各种理论和实践的成果，展望未来长效 EPO 占了 EPO 的市场。目前国际市场上主要的长效 EPO 品种 药物的发展趋势。 有安进的 Epogen 、Aranesp 以及强生的 Procrit/Eprex/Erypo 。 长效 EPO 的市场前景十分广阔，仍将是占据世界血液病治 1 促红细胞生成素简介 疗中的主要品种。 1.1 促红细胞生成素的结构、信号通路和生物学作用 我国自主研发的重组人 EPO 产品自 1997 年正式上 促红细胞生成素是一种主要由肾脏皮质管周围间质细 市以来[16] ，发展迅猛，目前国产 EPO 已基本垄断国内市场。 [1] 胞合成并分泌（胎儿的肝脏亦可合成）的糖蛋白类激素 。 但我国企业在长效 EPO 药物研发方面远远落后于发达国 EPO 通过促进骨髓中红系祖细胞的存活、增殖和分化来控 家。百泰生物药业在国家“十二五重大专项”资助下研发的 制红细胞的生成。成熟 EPO 的多肽部分有 165 个氨基 高糖基化 EPO 融合蛋白（与人 IgG 的 Fc 片段融合）在 酸残基，含四个糖基化位点，分别位于第 24 、38 、83 和 临床前测试中表现出高生物活性与超长半衰期（为传统 126 个氨基酸残基的位置。前三个为 N 位糖链，最后一个 EPO 药物 5.4 倍），达到国际先进水平，未来有望成为填 为 O 位糖链[1] 。其中，N-端糖链的倒数第二个糖残基为唾 补国内空白的先进品种。 液酸，它可以起到避免 EPO 被肝脏代谢，保护 EPO 体内 1.3 EPO 基因的表达和临床应用 [2-4] 生物活性的作用 。 目前，重组人 EPO 主要在哺乳细胞中表达，包括猴肾 EPO 的受体主要分布于红系干细胞、巨核细胞干细胞、