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无菌药品GMP论证检查要点 无菌制剂生产的发展 无菌操作注意事项 无菌药品GMP论证检查要点 无菌药品的概念及分类 无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。 为了达到产品中没有活体微生物，在生产过程中，需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。 无菌药品的概念及分类 无菌药品的分类 最终灭菌的无菌药品：耐热的产品，能通过热处理的方式来去除制品中可能存在的微生物，通常采用湿热灭菌法。如，大容量注射剂、小容量注射 非最终灭菌的无菌药品：在工艺过程的最后内包完毕后没有一个单独的灭菌过程，其无菌性主要依赖整个过程中保持对各个工序的无菌控制，避免生产过程中的微生物污染。如，粉针剂、冻干粉针、部分小容量注射剂、滴眼剂、无菌原料药等。 无菌药品的概念及分类 无菌药品的生产方法的选择 根据药品的品种及工艺的开发，无菌药品首选的办法是最终灭菌，保证产品的无菌特性： 当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行； 由于热不稳定性，应决定使用一种替代方法：除菌过滤和无菌生产。非最终灭菌无菌药品的基本特征是：低安全+高成本。 从“欣弗”事件谈无菌生产工艺选择 克林霉素磷酯是国外20世纪70年代的专利产品，一直采用小容量注射剂。我国在1994年首先批准了华药原料药和小容量注射的仿制。该产品主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌的感染，临床疗效好，注射不疼痛，不用做皮试。在本世纪初因便于临床推广，受到很多厂家重视，纷纷通过改变剂型、取得《新药证书》，大量推向市场。 从“欣弗”事件谈无菌生产工艺选择 欣弗事件的发生 2006年7月 安徽华源 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 不良事件报告81例，涉及10个省份 克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查 克林霉素磷酸酯注射剂（100ml:0.6g) 采用半无菌工艺生产 灭菌条件 100℃，7分钟 贮存条件 阴凉 有效期 1年 有些企业的处方中含有苯甲醇 稳定性考察 有一批留样的有关物质为7.9℅ 有关物质 总杂不得过8.0 ℅ 单杂不得过5.0 ℅ 克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查 克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g) 灭菌条件 100 ℃ 3~10分钟 贮存条件 遮光、密闭保存 有效期 2年 处方中含有苯甲醇 有关物质 总杂不得过6.0 ℅(2004年底改为8.0 ℅) 单杂不得过4.0 ℅ 克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查 注射用克林霉素磷酸酯(0.3g或0.6g) 冻干粉针 贮存条件 遮光、密闭、在阴凉处保存 有效期 2年 有的处方中含有苯甲醇 有关物质 总杂不得过4.0 ℅ 单杂不得过2.5 ℅ 克林霉素磷酸酯水溶液热稳定性研究 江苏省的一家药厂经试验发现，克林霉素磷酸酯水溶液加热到60℃，含量下降86 ％ 因无法采用灭菌工艺生产，该企业最终申报了克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂 从上述调查看国内灭菌注射剂生产的缺陷 对灭菌的认识不正确 产品研发未考虑灭菌工艺的可行性 忽视工艺的可行性，盲目跟风报批 注射剂用原料药的杂质控制不严 忽视产品的安全性 无菌药品生产中的污染来源 人员 人是无菌药品生产中的主要污染源，在管理比较到位，生产设备自动化程度较好，操作人员素质较高的企业，人员操作所致的污染率超过70﹪ 水源性微生物 绝大多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不耐热。其代谢产物及细胞的尸体及碎片均属细胞内毒素的污染源。 空气中的微生物 基本为革兰氏阳性菌，有可能会形成芽孢使其耐热性增大 无菌药品生产的殊要求 关键区域和关键表面：关键区域指无菌产品或容器\密封件所爆露的环境区域；关键表面是与无菌产品或容器\密封件相接触的表面。 生产环境：通常应在100级洁净区或万级背景下的局部100级洁净区。 操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿着洁净工作服或无菌工作服。 无菌药品生产的特殊要求 原料及风包装材料：进入无菌区前，应根据材料的性质对其采取除菌、灭菌和去热原处理。 惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的均应经除菌过滤达到无菌状态。 生产设备与工器具：应能有效地进行在线或离线的清洗和灭菌。 无菌药品生产的特殊要求 清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表面清洁中使用的器具工具，应能够根据工艺要求有效地清洁灭