解热镇痛药和非甾体的抗炎药.ppt

强力镇痛消炎药 -约为保泰松的25倍 -解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 -镇痛作用为阿司匹林的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重 不是对抗５－羟色胺 而是抑制前列腺素的生物合成 Ibuprofen 异丁苯丙酸 α-甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸 α-Methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid α 对位也可以取代芳基、杂环、脂环等 非共平面，间位F或Cl等疏水性基团，活性增强，抗炎作用增加。 S构型 引入甲基消炎作用增强，毒性降低，具光学活性，临床用消旋体 α 引入乙基得布替布芬抗炎作用与布洛芬相似，致溃疡作用较轻。 2-(4′-异丁苯基)丙醛 3-(4′-异丁基苯)-2,3-环氧丁酸乙酯 布洛芬 甲苯 丙烯 异丁基苯 乙酰氯 4-异丁基苯乙酮 Darzens反应 氯乙酸乙酯 3 2 4 ′ 1 4 ′ 氧化 催化 催化 失去一个H+ 水解、脱羧、重排 临床常用镇痛消炎药。 适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。 * * 第3章 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢 脑垂体后叶 脑垂体前叶 脑弓 前下丘脑 后下丘脑 药物，降低发热体温至正常，对正常体温无影响 炎症发烧体温升高 体温调节中枢，起维持体温平衡作用 解热镇痛药可抑制前列腺素在下丘脑的生物合成 -这类药物多数在体外均有抑制前列腺素还氧酶作用 -解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 近年来研究表明前列腺素（PG）为一种导致发热物质 虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但中枢前列腺素的合成与释放不是引起机体发热的唯一原因。近年来研究表明，发热作用可能有外周作用的参与，即细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后释放出来。 解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原。 解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同 -作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用 -对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好 -对创伤性剧痛和内脏痛无效 -不易产生耐受性及成瘾性 作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧酶 阿片受体 止痛效果 慢性钝痛 任何剧痛 成瘾性 无成瘾性 有成瘾性 水杨酸类　（阿司匹林） 苯胺类　　（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类　（安乃近） 这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久 阿司匹林 对乙酰氨基酚 副作用低 应用较广 毒副作用大应用不如水杨酸广泛 2-乙酰氧基苯甲酸 2-Acetoxy benzoic acid 乙酰水杨酸 Aspirin 1 2 水杨酸 醋酐 乙酰化 阿司匹林 催化 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 -可引起过敏反应 -含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响 醋酐 阿司匹林 乙酰水杨酸酐 脱水缩合 水杨酸 水杨酸 醌型有色物质 继续氧化 碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。 醌氢醌结构 脱水 空气 空气 醌型有色物质 缩合 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。 水杨酸羟化物 体内代谢 去酰化 甘氨酸 氧化 葡萄糖醛酸 百年来临床应用证明为有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。 老药新用途，现用于心血管系统疾病的预防和治疗。 最近研究表明对结肠癌有预防作用。 其应用范围不断被拓展。 为不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用 花生四烯酸 阿司匹林 环氧酶 过氧化物酶 PGI2合成酶 血栓素A2合酶 血栓素A2 其它的前列腺素 环内过氧化物 PGI2 环内过氧化物 抑制 Salicylic Acid阴离子是活性的必要结构 如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。 羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失 Paracetamol 扑热息痛 N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 4 3.2酰化苯胺类 对硝基苯酚 对氨基酚 还原 醋酸酰化 对乙酰氨基酚 路线Ⅰ 路线Ⅱ 在90%以上的乙酸中，用5%钯-炭催化氢化对硝基酚，可由对硝基酚一步反应制得成品。 ＞90%乙酸 5%钯-炭 对硝基酚 对乙酰氨基酚 催化氢化 酰化 羟化