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常见抗肿瘤方案 用药顺序 临床药学科 赵成龙 2016.02.24 主要内容 背景知识 用药顺序 总结 2006年，我国卫生部公布，癌症的发病率已超过了心血管疾病，上升到第一位。 《2015中国肿瘤登记年报》 全国每分钟有6人诊断肿瘤 全国每分钟有5人死于肿瘤 肿瘤的严重性 中国癌症分布图：共计约247个村，其中河南省23个。 肿瘤的严重性 肿瘤治疗的手段 化疗仍起到举足轻重的地位 肿瘤细胞的增殖周期 S DNA合成期 G2 分裂前期 M 分裂期 无增殖力 细胞 G0 静止期 G1 合成前期 G0→G1→S→G2→M 化疗药物的分类 抗肿瘤药物的分类 按来源和药理分 靶向药物：EGFR、VEGF、CD20、HER-2等 烷化剂 抗代谢药 抗生素类 物来源及其衍生物类 激素类 其他 按细胞周期分 S期 G2期 M期 G1期 静止期G0 烷化剂 抗肿瘤抗生素 抗代谢药 依托泊苷 紫杉类、长春碱类 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物 自然死亡细胞群 化疗药物注意事项 用药顺序-传统观点 生长快的肿瘤：处于增殖期的细胞较多 先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。 如：绒癌，白血病。 生长慢的肿瘤：处于增殖期的细胞较少 先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动G0期细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭。 如：多种实体瘤。 用药顺序 用药顺序研究 体外：肿瘤细胞活力等 体内：患者疗效及ADR 用药顺序-紫杉类与铂类 1. 紫杉醇与顺铂 顺铂先于紫杉醇给药时： 中性粒细胞缺乏发生率高 原因可能为顺铂对CYP450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低25%，导致紫杉类药物滞留体内。 ROWINSKY EK, et al. J Clin Oncol, 1991, 9(9) ：1692-1703. Jekunen AP, et al. Br J Cancer, 1994 , 69(2): 299-306. Levasseur LM, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1997, 40(6): 495-505. 紫杉醇/卡铂 多西他赛/顺铂 多西他赛/卡铂 紫杉醇/奥沙利铂 紫杉醇/奈达铂 用药顺序-紫杉类与铂类 2. 紫杉醇与卡铂 AUC与Cmax无差异 疗效与紫杉醇剂量相关，而与给药顺序无关。 Huizing MT, et al. J Clin Oncol, 1997, 15(1): 317-29. 3. 紫杉醇与奥沙利铂 仅有紫杉醇→奥沙利铂的研究，因此推荐此顺序。 Pronk LC, et al. J Clin Oncol, 1997, 15(3): 1071-9. 用药顺序-紫杉类与铂类 4. 多西他赛与顺铂 PK无差异 不良反应无差异。 考虑用药方便，文献推荐先用多西他赛，因为国外使用大剂量顺铂前后需大量水化。 Pronk LC, et al. J Clin Oncol, 1997, 15(3): 1071-9. 用药顺序-紫杉类与铂类 Ando M, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2005, 55(6): 552-8. 5. 多西他赛与卡铂 PK无差异。 有效率：先用多西他赛 vs 先用卡铂 18% vs 42%，但无显著差异(P=0.17)。 结论：卡铂(AUC=6)，多西他赛(70mg/m2)时，先用卡铂，不良反应低，且疗效较好。 用药顺序-紫杉类与铂类 6. 多西他赛与奥沙利铂 无研究。 用药顺序-氟尿嘧啶联合方案 1. 亚叶酸钙与氟尿嘧啶 由氟尿嘧啶的药理机制决定，氟尿嘧啶活性代谢物与亚叶酸钙、胸苷酸合成酶组成稳定的化合物。 先用亚叶酸钙，可以加强氟尿嘧啶的活性和不良反应。 Rustum YM, et al. Cancer J Sci Am, 1998, 4(1): 12-8. Jolivet J. Eur J Cancer, 1995, 1A(7-8): 1311-5. 2. 伊立替康与氟尿嘧啶 先用伊立替康： 疗效增加； 腹泻和粒缺减少； Mans DR, et al. Eur J Cancer, 1999, 35(13): 1851-61. Falcone A. J Clin Oncol, 2001, 19(15): 3456-62. 用药顺序-氟尿嘧啶联合方案 Qin B, et al. Anticancer Drugs, 2006, 17(4): 445-53. 3. 顺铂与氟尿嘧啶 先氟尿嘧啶，再顺铂：毒性减少。 多个研究，均是体外或小鼠实验。 4. 奥沙利铂与氟尿嘧啶 先奥沙利铂，再氟尿嘧啶：有协同效应，顺序相反则为拮抗效应(体外研究)。