教师培训-CTD格式申报对药品研发和审评的影响石磊.ppt

国内申报情况（均不含补充资料） 仿制药 新药 进口药 全部 2003 2887 5428 996 9324 2004 6664 6440 971 14115 2005 9723 6403 718 19368 2006 7050 4264 588 14636 2336 2017 790 7364 2039 2265 839 8617 1104 906 614 6428 中美两国批准新药数量对比 法规与现状 《药品注册管理办法》： 第一百四十条 中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药 品标准物质。 第五十六条 申请人在申请新药生产时，应同时向中国 药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。 附件2，申报资料11：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。 现状 对照品(标准品)的应用前置于中检索的制备和标定 研发者对标准物质的技术要求了解不多 未反映出标准物质信息、标准物质使用不当、研究信息不全面 。。。。。 谢谢， 休息会儿吧！ 杂质谱分析 杂质控制理念的变迁 杂质谱分析的检测手段 新药原料药的杂质限度 杂质谱分析的切入点 依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能得降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售的杂质情况对比研究，明确杂质异同 … 强制降解 确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径 用于检测方法的专属性验证 更好的了解药物分子内在的稳定性情况 试验设计： 样品：一批 试验内容：热（高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃）、湿（RH75%或更大）、氧化、光照、水解等 样品状态：固体，溶液或混悬液 ——ICH Q1A（R2） 谢谢， 请多指教！ 3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤 ——明确标准（项目、检测方法和限度） ——提供必要的方法学验证资料 物料控制信息表 前言 3.2.S.2 生产信息 物料名称 质量标准 生产商 使用步骤 A USP31 *** 步骤1 B CP2010版 *** 步骤1 C 企业标准 *** 步骤2 D …… *** 步骤3 3.2.S.2.3 物料控制（续） 起始原料（SM）——GMP监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性。 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标。 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低。 反应异常，甚至无法进行，如： - 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格式试剂不能正常反应 - …… 前言 3.2.S.2 生产信息 起始原料（续） 建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质量控制——项目的针对性 - 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目 - 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目 - 对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制 - …… 前言 3.2.S.2 生产信息 起始原料（续） 起始原料的质控标准——限度的合理性 三批SM的含量实测结果皆是在98%以上，标准限度定位95%，依据不充分。 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质A及其他0.1%的杂质存在，SM标准中杂质A的限度定为10%。 关注：起始原料中杂质的去向及对终产品的影响 前言 3.2.S.2 生产信息 起始原料（续） 从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人: 固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制 结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证