二制剂中药物的化学稳定性.ppt

第十五章 药物制剂的稳定性 一、概述 1. 意义 含义：药物制剂在临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。（体外稳定性） 药物制剂的基本要求：有效性、安全性、稳定性 保障临床应用的有效性和安全性； 确定使用期限； 经济损失； 新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料； 2. 任务 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药的安全有效。 化学稳定性：水解、氧化、光解 物理稳定性： 固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。 二. 制剂中药物的化学稳定性 1. 化学降解途径 （1）水解 酯类 水解后，pH下降。若灭菌后pH下降，首先考虑是否水解 盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等； 内酯：碱性条件下，易水解开环。硝酸毛果芸香碱 酰胺： 生成酸、胺； 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等； 其它药物的水解 丁酸氮芥、克林霉素、硫唑嘌呤、顺铂、阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷等； （2）氧化 常为自氧化反应 酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠 烯醇类：维生素C 芳胺类：磺胺嘧啶钠 吡唑酮类：氨基比林、安乃近 噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 含碳碳双键药物：VA、VD 光、氧、金属离子、pH的影响 （3）光降解 硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、VA、辅酶Q10 （4）其它 聚合 脱羧 脱水 与其它药物或辅料作用 2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法 处方因素 外界因素 （1） 处方因素 ① pH的影响 包括广义酸碱催化的影响 影响酯类、酰胺的水解速度 影响药物的氧化 pH的调节 需考虑稳定性、溶解度和药效 常用盐酸与氢氧化钠。 生产上常用与药物本身相同的酸和碱 维持pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来维持 ②溶剂的影响 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。 如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 ③ 离子强度的影响 电解质，影响药物的降解速度； ④ 表面活性剂的影响 可通过形成胶束，提高稳定性； ⑤ 处方中基质或赋形剂的影响 （2）外界因素及解决方法 对制订产品的生产工艺条件和包装设计均十分重要。 ① 温度 确保灭菌质量前提下，尽可能降低灭菌温度和时间。特别是热敏性药物，如青霉素、生物制品。 Arrhenius方程：k=Ae-E/RT ② 光线 不仅激发氧化反应，也能激发药物的分解反应。 光敏感物质 ③ 空气（氧） 易氧化物质： 真空包装 通惰性气体 用非水溶剂 加抗氧剂 加协同剂：提高抗氧剂效果，枸橼酸、酒石酸 ④ 金属离子 来源： 影响：催化自氧化反应 要避免金属离子的影响，应： 选用纯度较高的原辅料， 操作过程中不要使用金属器具， 加入络合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时络合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳， 依地酸二钠常用量为0.005%－0.05%。 ⑤ 湿度和水分 对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。 临界相对湿度（CRH） ⑥ 包装材料 3. 药物制剂稳定化的其它方法 （1）. 改进药物剂型或生产工艺 制成固体剂型；供注射的做成注射用无菌粉末。 制成微囊或包合物：易氧化药物 采用直接压片或包衣工艺 （2）. 制成稳定型衍生物 化学结构决定其稳定性 制成难溶性盐、酯 制成前体药物 前体药物：将具有药理活性的母体药物，引入另一种载体基团（或与另一母体药物结合）形成一种新的化合物，这种化合物在体内经生物转化，释放出母体药物而呈现出疗效。 三. 药物稳定性的试验方法 1. 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验、长期试验。 影响因素试验（强化试验）： 是在比加速试验更激烈的条件下进行。目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。 原料药和制剂均要求进行此项试验。 一批原料药，摊成≤5mm，按稳定性重点考察项目检测 强光照射试验：4500±500lx ，10天（5、10取样） 高温试验：开口容器；60℃，10天（5、10取样） 高湿度试验：恒温密闭容器；25℃，相对