- 1、本文档共33页,可阅读全部内容。
- 2、原创力文档(book118)网站文档一经付费(服务费),不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
- 3、本站所有内容均由合作方或网友上传,本站不对文档的完整性、权威性及其观点立场正确性做任何保证或承诺!文档内容仅供研究参考,付费前请自行鉴别。如您付费,意味着您自己接受本站规则且自行承担风险,本站不退款、不进行额外附加服务;查看《如何避免下载的几个坑》。如果您已付费下载过本站文档,您可以点击 这里二次下载。
- 4、如文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“版权申诉”(推荐),也可以打举报电话:400-050-0827(电话支持时间:9:00-18:30)。
查看更多
第十五章 药物制剂的稳定性 一、概述 1. 意义 含义:药物制剂在临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。(体外稳定性) 药物制剂的基本要求:有效性、安全性、稳定性 保障临床应用的有效性和安全性; 确定使用期限; 经济损失; 新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料; 2. 任务 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间的变化规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据,以保障临床用药的安全有效。 化学稳定性:水解、氧化、光解 物理稳定性: 固体制剂:外观、崩解、溶出; 液体制剂:澄清度、色泽; 混悬剂:中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂:分层、破裂 微生物学稳定性:微生物学变化,霉变、腐败。 二. 制剂中药物的化学稳定性 1. 化学降解途径 (1)水解 酯类 水解后,pH下降。若灭菌后pH下降,首先考虑是否水解 盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等; 内酯:碱性条件下,易水解开环。硝酸毛果芸香碱 酰胺: 生成酸、胺; 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等; 其它药物的水解 丁酸氮芥、克林霉素、硫唑嘌呤、顺铂、阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷等; (2)氧化 常为自氧化反应 酚类:肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠 烯醇类:维生素C 芳胺类:磺胺嘧啶钠 吡唑酮类:氨基比林、安乃近 噻嗪类:盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 含碳碳双键药物:VA、VD 光、氧、金属离子、pH的影响 (3)光降解 硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、VA、辅酶Q10 (4)其它 聚合 脱羧 脱水 与其它药物或辅料作用 2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法 处方因素 外界因素 (1) 处方因素 ① pH的影响 包括广义酸碱催化的影响 影响酯类、酰胺的水解速度 影响药物的氧化 pH的调节 需考虑稳定性、溶解度和药效 常用盐酸与氢氧化钠。 生产上常用与药物本身相同的酸和碱 维持pH不变,常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来维持 ②溶剂的影响 对于水解的药物,有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。 如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 ③ 离子强度的影响 电解质,影响药物的降解速度; ④ 表面活性剂的影响 可通过形成胶束,提高稳定性; ⑤ 处方中基质或赋形剂的影响 (2)外界因素及解决方法 对制订产品的生产工艺条件和包装设计均十分重要。 ① 温度 确保灭菌质量前提下,尽可能降低灭菌温度和时间。特别是热敏性药物,如青霉素、生物制品。 Arrhenius方程:k=Ae-E/RT ② 光线 不仅激发氧化反应,也能激发药物的分解反应。 光敏感物质 ③ 空气(氧) 易氧化物质: 真空包装 通惰性气体 用非水溶剂 加抗氧剂 加协同剂:提高抗氧剂效果,枸橼酸、酒石酸 ④ 金属离子 来源: 影响:催化自氧化反应 要避免金属离子的影响,应: 选用纯度较高的原辅料, 操作过程中不要使用金属器具, 加入络合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂,有时络合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用,效果更佳, 依地酸二钠常用量为0.005%-0.05%。 ⑤ 湿度和水分 对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。 临界相对湿度(CRH) ⑥ 包装材料 3. 药物制剂稳定化的其它方法 (1). 改进药物剂型或生产工艺 制成固体剂型;供注射的做成注射用无菌粉末。 制成微囊或包合物:易氧化药物 采用直接压片或包衣工艺 (2). 制成稳定型衍生物 化学结构决定其稳定性 制成难溶性盐、酯 制成前体药物 前体药物:将具有药理活性的母体药物,引入另一种载体基团(或与另一母体药物结合)形成一种新的化合物,这种化合物在体内经生物转化,释放出母体药物而呈现出疗效。 三. 药物稳定性的试验方法 1. 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验、长期试验。 影响因素试验(强化试验): 是在比加速试验更激烈的条件下进行。目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。 原料药和制剂均要求进行此项试验。 一批原料药,摊成≤5mm,按稳定性重点考察项目检测 强光照射试验:4500±500lx ,10天(5、10取样) 高温试验:开口容器;60℃,10天(5、10取样) 高湿度试验:恒温密闭容器;25℃,相对
文档评论(0)