周泓灏-药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发.ppt

;;各种“组学”（omics）应运而生;药物基因组学和遗传药理学;药物治疗的有效性和毒性个体差异;年龄 老年人 儿童 新生儿;药物代谢遗传因素的决定性;10q24.2;服用40 mg 奥美拉唑后;CYP2D6 基因型/表型;传统用药;药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制;举例: 6-巯基嘌呤代谢 和 巯基嘌呤甲基转移酶 ;TPMT基因多态性及6-MP毒性;根据TPMT基因型调整6-MP剂量;急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类 基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断 小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%; 伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢 ;UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康;UGT1A*28相关的伊立替康疗效(4～5级嗜中性白血球低下);EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗;增殖;K-ras发生率及药物疗效 ;个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效;个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国;个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 – 我国;Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006;;;高血压病 n=422;前瞻性美托洛尔治疗高血压的个体化用药研究;A, 常规治疗 ; * ⊿SBP P=0.014 vs A2; § ⊿DBP P=0.014 vs A2; ? ⊿DBP P=0.034 vs A2; ;A、B两组相同基因型（A3和B3），分别应用25和50mg，有不同的降压疗效;个体化医学;;个体化医学-基因组学医学-21世纪医学;个体化用药;个体化用药;个体化用药-个体化医学的先行领域;;;;;;;药品说明书FDA确认的与基因多态性;;;检测方法的发现、确证和临床应用;临床常用 治疗窗较窄 超过治疗窗用药风险增大 药物反应个体差异大 没有替代药物可选;男，56 岁，高血压，职员 美托洛尔 20mg bid; 高血压和交感神经高反应控制差 基因检测：?1- Gly389Gly 用药指导：增大180%美托洛尔的剂量 40mg bid; 高血压和交感神经高反应得到很好控制;;目标;104 PGENI countries; 78% of world population;PGENI International Centers;结论;科技部药物基因组学创新技术服务平台;;药物靶点发现;鉴定靶标;病人或动物模型功能基因组学 全長cDNA文库、基因表达谱 蛋白质组及序列、蛋白质间相互作用;1st step：探討疾病基因及其靶分子： (a) 所用材料：(1) 患病者及疾病模型动物；(2) 功能基因组学；(3) 全長cDNA文库；(4) 基因表达谱；(5) 蛋白质组分析。 (b) 生物信息学：(1) 表达谱 (如芯片)分析；(2) 蛋白質序列分析；(3) 蛋白质與蛋白质相互作用之预测。 2nd step：鉴定疾病基因 (a) 蛋白质组学：(1) 敲除小鼠；(2) 蛋白过度表达；(3) 功能基因组学；(4) 转基因小鼠分析；(5) 抗体、RNAi 等抑制剂；(6) 基因表达谱；(7) 蛋白质组之分析。 (b)生物信息学：(1) 表达谱 (如芯片)分析；(2) 蛋白質序列分析； 。 3rd step：高通量筛选 (a) (1) 建立化合物文库供高通量分析；(2) 组合化学；(3) 建立天然物文库供高通量筛选分析；(4) 制造重组蛋白之細胞表現系統。 (b) 生物信息学及化合信息学包括：化合物数据库，高通量数据库及组合化学等等。; 4th step：先导化合物优化 (a) (1) 药物设计；(2) 药理药效；(3) 药代；(4) DNA芯片由动物細胞水平进行药理学评价；(5) 代谢研究及制剂加工。 (b) 生物信息学：(1) 药物模拟（drug simulation）；(2) 虚拟筛选（virtual screening）：例如癌細胞靶点有16种蛋白质，由35 亿分子於5~6 个月，找到几种化合物可抑制癌細胞生长。 5th step：临床前试验 (a) 药效药理：(1) 藥物狀態，(2) 毒性等安全試驗。 (b) 生物信息学：(1) 預測蛋白质、蛋白质相互作用；(2) 表达谱分析。 6th step：临床试验 (a) (1) 患者之基因 檢查；(2) 临床试验设计；(3) 药效评价(有效者及无效者，根据SNP分层分析)；(4) 表达谱及药物間之差異；(5) 选择患者；(6) 安全性评价。 (b) 生物信息学：表达谱之分析。 新药上市 ;;应用PGx开发新药的策略;*;*;(1)曲妥株单抗与HER2阳性的癌细胞结合，刺激机体免疫系统，使循环中的自然杀伤细胞和巨噬细胞对肿瘤的识别能力增强 ;FDA官员重视PGx在新药研发中的作用;FDA与药物基因组学;被撤出市场的药