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Journey of innovation:新型基础胰岛素类似物的研发进展 理想的基础胰岛素类似物研发策略 德谷胰岛素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 德谷胰岛素临床研究拔萃 内容 理想的胰岛素作用曲线模拟生理性胰岛素分泌模式 图片为示意图 当前胰岛素类似物的作用曲线 胰岛素制剂的理想作用曲线 速效胰岛素 超速效胰岛素 基础胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素 餐时-基础胰岛素 进展 时间 第一种诺和诺德胰岛素诞生 1923 分离胰岛素Banting Best 1922 1973 单组份动物胰岛素制剂 (超高纯) 现代胰岛素 门冬胰岛素 地特胰岛素 甘精胰岛素 双时相门冬胰岛素 1990s 新一代胰岛素制剂 德谷胰岛素 德谷门冬双胰岛素 胰岛素/GLP-1 现在/不久以后 1980s 重组人胰岛素 人们从未停止对理想胰岛素的追求 超长作用时间: 在所有患者中都可以通过一天一次注射达到良好控制 平坦药代动力学曲线: 在相似的血糖控制下，更少的低血糖风险 更低血糖变异性: 更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可预测性 理想的基础胰岛素类似物研发的主要目的 Heise T, Mathieu C. Diabetes Obes Metab 2017 Jan;19(1):3-12.  理想的基础胰岛素类似物研发策略 德谷胰岛素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 德谷胰岛素临床研究拔萃 内容 L-γ-Glu DesB30 insulin 谷氨酸连接子 DesB30 T Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin Hexadecandioyl 脂肪酸侧链 新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素设计原理，不只是改变序列 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. 德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. 脂肪二酸侧链 单体 在胰岛素制剂中， 存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在 Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体 注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29(8):2104-14. 与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。 Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出 德谷胰岛素单体，并吸收入血 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. 可溶的德谷胰岛素多六聚体 体内 (猪，皮下注射) Steensgaard et al. Biochemistry 2013; 52(2):295-309 Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl.1):A250 Insulin glargine image: NN data on file Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12; 电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体 理想的基础胰岛素类似物研发策略 德谷胰岛素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 半衰期 稳态 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 德谷胰岛素临床研究拔萃 内容 德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍 Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50 T1DM 德谷胰岛素 甘精胰岛素 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 半衰期 (小时) 25.9 27.0 23.6 11.5 12.9 11.9