皮质激素类药物新.pptVIP

第九章 皮质激素类药物 西南农业大学动物科技学院药学系 曾中良 吴俊伟 要 求 （1） 掌握皮质激素的主要药理作用及其临床应用。掌握该类药物的适应症、禁忌症、不良反应及其应用注意事项。 （2）了解促肾上腺皮质激素（ACTH）。 （3）掌握地塞米松的合理临床应用。 （4）掌握皮质激素类药物的构效关系。 一、皮质激素的来源与分类 （二）肾上腺皮质激素的分类 二、皮质激素的基本作用 三、皮质激素类药物的构效关系 三、皮质激素类药物的构效关系 三、皮质激素类药物的构效关系 三、 药 动 学 吸收：口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12小时。 分布：血浆中（浓度小于25μg%时）约有90%左右与血浆蛋白结合，其中75%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，CBG在血浆中含量少，虽亲和力大（3×10-7mol/L），但结合容量仍小；15%与白蛋白结合，其血浆含量高，结合量大。CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成，妊娠期间或雌激素治疗时，血中CBG浓度增高而游离的减少，但通过反馈调节，可使游离型者恢复正常水平。肝、肾病时CBG合成减少，可使游离型增多。 三、 药 动 学 代谢：主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿和胆汁排泄。 消除：氢化可的松的血浆t1/2为80～144分钟，但在2～8小时后仍具有生物活性，剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长；甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，t1/2可达200分钟。 常用糖皮质激素类药物的比较 四、糖皮质激素的作用 （glucocorticoid,GCS） （一）生理效应 生理剂量下 1、糖代谢：肝肌糖原增加，血糖升高 ２、蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 3、脂肪代谢：促分解，抑合成，重新分布 ４、水、电解质代谢：保H2O、Na+，分泌 K+、H+，排钙、磷 四、糖皮质激素的作用 （glucocorticoid,GCS） （二）药理作用 药理剂量下，该药具有很强的抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克（常称“四抗”）的作用。 1.抗炎作用：糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。 在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。 1.抗炎作用 抑制粒细胞进入炎症区域： 稳定溶霉体膜 收缩血管 增加细胞基质对黏多糖酸霉的抵抗力 抑制炎性细胞的吞噬功能 抑制结缔组织增生 抗炎机制 抗炎机制——GCS与靶细胞胞浆内并与GCS受体GR—Hsp结合，同时Hsp被分离后再进入核质内，GR复合物进入细胞核，与靶基因启动子序列的GRE结合，增加抗炎细胞因子基因转录，与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录，而产生抗炎作用。如图所示： 抗炎机制 （1）抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子的转录。/白介素1、3、4、5、6、8/肿瘤坏死因子/巨噬细胞集落刺激因子 （2）抑制了某些炎症介质的产生，并促进缓激肽的降解。/白三烯（LT）/前列腺素（PG） （3）抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NOS）。 2.免疫抑制作用 对免疫过程的许多环节均有抑制作用。 ①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； ②抑制淋巴细胞的生成或使之解体； ③使致敏小淋巴细胞解体； ④阻碍浆细胞蛋白质的合成，抑制抗体生成； ⑤妨碍致炎物质5-羟色胺、缓激肽、组织胺等的产生； ⑥干扰补体参与免疫应答反应。 3．抗内毒素作用 能提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少细菌内毒素对机体的损害。 糖皮质激素能保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量的数倍至数十倍；它能保护机体耐受500倍细菌内毒素的致死量，但不能中和细菌内毒素，也不能保护机体免受细菌外毒素的作用。 糖皮质激素作于丘脑体温调节中枢，可降低其对致热原的敏感性，对于感染性毒血症的高热有良好的退热作用。 4．抗休克作用 这是抑制炎症反应、抑制免疫过程和抗内毒素作用的综合结果。由于它能提高血管平滑肌对儿苯酚胺的敏感性，保持血管紧张性，增强心肌收缩力，改善微循环，以及稳定溶酶体膜等，是抢救严重休克不可缺少的药物。 其作用与下列因素有关： ①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； ②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态； ③稳定溶酶体膜，减少血管活性物质的释放、抑制组织溶酶（Cathepsin)，减少心肌抑制因子（MDF）的形成,防止心肌收缩力的减弱。 ④提