一次性使用系统的可提取物浸出物风险评估.ppt

* 非基因毒性EL数据阈值 毒理学关注阈值 (TTC)(Kroes et al. 2004) 基因毒性化合物: 1.5 μg/day 有机磷酸酯类: 18 μg/day Cramer Class III: 90 μg/day Cramer Class II: 540 μg/day Cramer Class I: 1800 μg/day PQRI对于OINPD于非基因毒性EL设定的阈值 Qualification Threshold (QT) = 5 μg/day General PQRI thresholds for leachables currently under discussion Genotoxicants: 1.5 μg/person Skin sensitizer/irritants: 5 μg/person ? All other compounds: 50 μg/person ? 无数据 风险评估 风险消减 - 冲洗研究 实验结果: 建立冲洗体积 评估灌装线的第一瓶来评估患者安全 减少产品浪费 1 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 Time [min] 1.5 2.0 2.5 6 x10 Intens. Product 0.5ppm Standard EIC Product Control EIC Product 200 mL EIC Product 240 mL EIC Product 280 mL EIC Product 320 mL EIC Product 360 mL EIC Product 400 mL EIC Product 40 mL EIC Product 440 mL EIC Product 480 mL EIC Product 80 mL EIC Product 120 mL EIC Product 160 mL EIC Threshold 冲洗研究 感谢 ！ * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Presentation title in footer | 00 Month 0000 Presentation title in footer | 00 Month 0000 一次性使用系统的可提取物/浸出物(EL)风险评估 Rubber Stopper materials change：橡胶塞材料的改变 Eprex “Bisphenol A” feeding bottle：“双酚A奶瓶” “Plasticizer” incident：“塑化剂”风波 Cell Culture：细胞培养 双（二叔丁基苯酚）磷酸酯 浸出物会对产品的质量和安全造成影响 浸出物的潜在来源 分析样品 深层过滤 捕获步骤 病毒灭活 病毒过滤 超滤 生物反应器 CEX步骤 AEX步骤 膜吸附 t=0 培养基 t=0 t=7 天 13天培养液 澄清收获 捕获后 病毒灭活后 CEX后 AEX后 病毒过滤后 原液 除菌过滤器 细胞培养基 生物反应器 过程耗材 层析柱 过滤器 储存袋 管路 Downstream Processing Sample Analysis Methods 无接种 13天，在过程温度下搅拌，进料 取样时间：t=0, t=13天 第13天收获，然后完全DSP 实际规模操作，使用所有装置/介质 全部单元操作均使用一次性系统和液体通道 全部过程缓冲液已制备，并保存在一次性储存袋中 从每个缓冲液袋/过程中间体取样 下游处理 GC-MS（VOC和sVOC） LC-MS（非VOC） ICP（金属） 样品分析方法 全过程浸出物的量 1.0 生物反应器样品检测结果 第0天 全部VOC浸出物0.1 ppm 所有化合物均为伽马射线照射的产物 烷烃、醛、酮 全部SVOC浸出物0.95 ppm 所有化合物均为伽马射线照射的产物。 支链烯烃、长链醇、酮、硅氧烷。 ICP和LCMS未观察到培养基配方以外的任何化合物。 第13天 全部VOC浸出物 0.22 ppm 伽马射线照射的全部产物 烷烃、醛、酮、2,4-二叔丁基苯酚 全部SVOC浸出物中1.34 ppm 所有化合物均为伽马射线照射的产物 支链烯烃、醛和硅氧烷 ICP未观察到培养基配方以外的任何化合物。 LCMS检测到痕量 (20 ppb) 的双（二叔丁基苯酚）磷酸酯 (bis-DtBPP)。 Amgen公司报道 bis-DtBPP 100ppb-1.4ppm会影响细胞生长 常见缺陷项- EL相关 可提取物和浸出物评估方法 风险评估矩阵 D. Jenke, Compatibility